论文部分内容阅读
瑞他妙林(1)为葛兰素史克公司开发的首个人用的截短侧耳素类抗菌药,2007年4月经美国FDA批准上市,临床上主要用于治疗成人及9个月以上儿童因金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌引起的疱疹。本品作用机制独特、抗菌活性强且毒副作用低,尚未在国内上市。我们通过文献综述,选择专利W02006092334中报道路线进行工艺优化,合成路线如下：以α-托品醇为原料,经甲磺酰化得内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-甲磺酰酯(5),5再与乙基黄原酸钾反应得外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-乙基黄原酸酉旨(6),6水解、与盐酸成盐得外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛烷硫醇盐酸盐(7HC1)。母环的合成以截短侧耳素为原料经甲磺酰化得2-甲基磺酰氧基乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇—βaH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(3)。3与侧链7在碱性条件下反应得瑞他妙林(1)。(1)文献报道用乙基黄原酸钠在甲苯中与5反应制得化合物6,我们采用文献方法制得化合物6纯度低,反应时间较长。用乙基黄原酸钾代替乙基黄原酸钠,水代替甲苯作溶剂,化合物6从水中析出,纯度较高,反应时间缩短,操作简便,收率与文献相当。(2)文献报道化合物3和化合物7在二氯甲烷和水的两相条件下反应得到瑞他妙林,所得产物纯度较低,含较难除去杂质,为油状物。我们以碳酸钾代替氢氧化钠,以丙酮作溶剂制得1,反应收率提高,产物纯度高。(3)文献采用多次酸碱提纯和重结晶结合的方法对产物进行纯化,我们尝试文献方法对产物进行纯化,部分杂质不能完全除去。选用成盐结晶的方法对瑞他妙林粗品进行纯化,收率较高,纯化效果较好按照优化后的工艺,从截短侧耳素和α-托品醇制得瑞他妙林(纯度99.8%)的收率分别为75%和32%。新工艺收率高,易操作,适于工业化生产,具有市场竞争优势。