【摘 要】
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药物分子一般在蛋白质分子口袋位置通过与其结合而发挥药效,因此蛋白质上药物结合口袋位置及口袋特征等信息对基于结构的药物设计及先导化合物优化非常关键。由于生物体中的蛋白结构总是不停的运动变化,如何保证口袋的稳定性从而提高口袋识别准确性,以及如何对口袋特征进行更全面有效地提取和表示直接影响到动态口袋分析。本文结合口袋的高维、时空、关联特点,对口袋特征开展研究。首先,为了对口袋数据的拓扑和形态特征进行更好
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药物分子一般在蛋白质分子口袋位置通过与其结合而发挥药效,因此蛋白质上药物结合口袋位置及口袋特征等信息对基于结构的药物设计及先导化合物优化非常关键。由于生物体中的蛋白结构总是不停的运动变化,如何保证口袋的稳定性从而提高口袋识别准确性,以及如何对口袋特征进行更全面有效地提取和表示直接影响到动态口袋分析。本文结合口袋的高维、时空、关联特点,对口袋特征开展研究。首先,为了对口袋数据的拓扑和形态特征进行更好地表示,本文提出一种特殊的动态口袋特征编码方法。对分子动力学模拟数据进行预处理并识别出不同的口袋后,考虑到口袋的复杂性,抽取α球体形态和拓扑特征组成向量,并生成动态口袋矩阵向量。其次,为了计算动态口袋之间的相关性并根据动态口袋相关性筛选别构位点,本文提出一种全新的动态口袋相关性计算方法（P2V-DTW算法）。常见的相关性方法无法用于动态口袋数据,而P2V-DTW算法能解决口袋特征表示、口袋词嵌入（Embedding）以及高维口袋的对齐等问题,使动态口袋数据在DTW方法及Word2Vec方法上有良好的适用性,可用于对齐高维的口袋向量并计算动态口袋之间的相关性。再次,为了辅助领域专家在进行别构口袋发现、鉴定口袋稳定性以及药物设计的过程中对口袋特征进行分析,本文提出一种渐进式的口袋特性可视分析方法,可以从所有小尺度口袋逐步定位到大尺度的重要口袋,从全局时间逐步定位到较为关键的时间。最后,在谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和血管紧张素转化酶2（ACE2）两组数据中进行测试,验证了本文方法的有效性。
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