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恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大因素。肿瘤发病机制异常复杂，且具有易复发和转移的特性。传统放、化疗治疗手段由于严重的细胞毒性而限制其应用。随着对恶性肿瘤病灶部位分子水平研究的深入，多种治疗靶点被发现，这为分子靶向治疗提供了可能性。表皮生长因子受体(EGFR)就是一种代表性的靶点受体，已经成为目前抗肿瘤药物研发的一个明星靶点。
EGFR是一种广泛分布于人细胞膜上的跨膜受体，它的胞内区具有酪氨酸激酶结构域，其催化三磷酸腺苷(ATP)的γ磷酸基团转移到特定的酪氨酸残基上，使其发生自身磷酸化，进而激活下游信号通路，介导细胞生长、增殖和分化等生理作用。在多种人类肿瘤细胞中均可发现EGFR的异常或过度表达。目前已经有4个抗体类和5个小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得FDA批准用于癌症的治疗。这些上市药物通过“上游介入”或者“下游干扰”的方式干扰EGFR信号通路传导，抑制肿瘤的生长。
在EGFR酪氨酸激酶抑制剂研发和临床应用过程中，耐药性是不得不面对的一大挑战。奥斯替尼(Osimertinib，AZD9291)是目前唯一一个被FDA批准上市的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对携带T790M突变的非小细胞肺癌疗效显著，其机理是结构中的亲电子基团丙烯酰胺链作为Michael加成反应的受体与携带T790M突变的EGFR激酶797位的半胱氨酸形成共价键，持续性抑制激酶活性，进而起到抗肿瘤作用。该药在克服吉非替尼和厄洛替尼引发的耐药性方面被寄予厚望，但同样面临耐药性的问题。C797S突变，导致797位的半胱氨酸替换为丝氨酸，无法与奥斯替尼丙烯酰胺基团形成关键的共价键，从而产生耐药性。该突变同样在多个第三代EGFR抑制剂临床试验中被发现。
与表观遗传修饰有关的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)也是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。目前已有4个HDAC抑制剂被FDA批准上市。有研究表明，HDAC抑制剂阻碍转录因子SP1与编码EGFR的基因的启动子结合，从而降低EGFR的表达。这就为基于EGFR/HDAC双靶点抑制剂的设计合成提供了理论依据。
本课题主要针对奥斯替尼及其衍生物开展相关研究。
第一部分是对奥斯替尼的合成工艺进行研究。我们在文献调研的基础上设计了两条全新的奥斯替尼的合成路线，并对路线进行工艺条件的优化。优化之后，反应条件更加温和，并可通过重结晶等简单的方法纯化中间体和产物。路线3经过进一步优化后的总收率为42％，接近奥斯替尼的原研路线，且产物9纯度大于99.5％，达到工业化生产的要求。
第二部分鉴于HDAC与EGFR的关系，基于多靶点药物设计策略，我们以奥斯替尼的氨基嘧啶结构为母核，设计合成了12个全新的化合物，其结构通过NMR和HRMS进行了确证。对所合成的目标化合物进行了初步的生物活性评价。在体外抑酶活性实验中，化合物YH-4，YH-5，YH-11和YH-12对HeLa细胞核提取物(HDAC1，HDAC2)的抑制活性优于SAHA.体外抗肿瘤细胞增殖活性实验中，化合物YH-12对多株实体瘤和血液瘤展现出不弱于阳性药奥斯替尼和SAHA的抑制活性，尤其是乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MDA-MB-468和血液瘤细胞KG-1对我们的化合物最为敏感，IC50值分别为0.60μM，0.23μM和0.24μM。
EGFR是一种广泛分布于人细胞膜上的跨膜受体，它的胞内区具有酪氨酸激酶结构域，其催化三磷酸腺苷(ATP)的γ磷酸基团转移到特定的酪氨酸残基上，使其发生自身磷酸化，进而激活下游信号通路，介导细胞生长、增殖和分化等生理作用。在多种人类肿瘤细胞中均可发现EGFR的异常或过度表达。目前已经有4个抗体类和5个小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得FDA批准用于癌症的治疗。这些上市药物通过“上游介入”或者“下游干扰”的方式干扰EGFR信号通路传导，抑制肿瘤的生长。
在EGFR酪氨酸激酶抑制剂研发和临床应用过程中，耐药性是不得不面对的一大挑战。奥斯替尼(Osimertinib，AZD9291)是目前唯一一个被FDA批准上市的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对携带T790M突变的非小细胞肺癌疗效显著，其机理是结构中的亲电子基团丙烯酰胺链作为Michael加成反应的受体与携带T790M突变的EGFR激酶797位的半胱氨酸形成共价键，持续性抑制激酶活性，进而起到抗肿瘤作用。该药在克服吉非替尼和厄洛替尼引发的耐药性方面被寄予厚望，但同样面临耐药性的问题。C797S突变，导致797位的半胱氨酸替换为丝氨酸，无法与奥斯替尼丙烯酰胺基团形成关键的共价键，从而产生耐药性。该突变同样在多个第三代EGFR抑制剂临床试验中被发现。
与表观遗传修饰有关的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)也是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。目前已有4个HDAC抑制剂被FDA批准上市。有研究表明，HDAC抑制剂阻碍转录因子SP1与编码EGFR的基因的启动子结合，从而降低EGFR的表达。这就为基于EGFR/HDAC双靶点抑制剂的设计合成提供了理论依据。
本课题主要针对奥斯替尼及其衍生物开展相关研究。
第一部分是对奥斯替尼的合成工艺进行研究。我们在文献调研的基础上设计了两条全新的奥斯替尼的合成路线，并对路线进行工艺条件的优化。优化之后，反应条件更加温和，并可通过重结晶等简单的方法纯化中间体和产物。路线3经过进一步优化后的总收率为42％，接近奥斯替尼的原研路线，且产物9纯度大于99.5％，达到工业化生产的要求。
第二部分鉴于HDAC与EGFR的关系，基于多靶点药物设计策略，我们以奥斯替尼的氨基嘧啶结构为母核，设计合成了12个全新的化合物，其结构通过NMR和HRMS进行了确证。对所合成的目标化合物进行了初步的生物活性评价。在体外抑酶活性实验中，化合物YH-4，YH-5，YH-11和YH-12对HeLa细胞核提取物(HDAC1，HDAC2)的抑制活性优于SAHA.体外抗肿瘤细胞增殖活性实验中，化合物YH-12对多株实体瘤和血液瘤展现出不弱于阳性药奥斯替尼和SAHA的抑制活性，尤其是乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MDA-MB-468和血液瘤细胞KG-1对我们的化合物最为敏感，IC50值分别为0.60μM，0.23μM和0.24μM。