结核病是一种古老的疾病，目前仍是全世界人类健康的主要威胁之一。结核病控制有两个重要方面:一是找出传染源，切断传播途径，减少新病例的产生;二是采取有效的治疗方案，治愈病人，控制传染源。90年代后随着直接面试下的短程督导治疗(Directly Observed Treatment Short Course，DOTS)策略在我国的全面贯彻，在结核病人治疗上取得了很大的成绩，治愈率达85％以上，然而我国结核病控制形势仍然非常严峻，2010年全国第五次全国结核病流行病学调查显示，结核病整体患病率只从2000年的466/100，000变为459/100，000，下降非常缓慢，说明现行的行政政策和技术措施还不能很好地控制结核病，在发现传染源、切断传播途径方面可能还存在较大问题，而解决这个问题有赖于全面准确地认识我国结核病的发病和传播规律。　　结核病的产生是由近期传播和内源性复燃引起，近期传播是指感染结核分枝杆菌后在短期内（1-2年）发病，而内源性复燃是指感染后经过长时间的潜伏期后再发病。因此搞清两种方式在在结核病发病中的作用，是采取有针对性的控制措施的前提和基础。在近期传播严重的地区，工作重点在于加强结核病的控制力度，及时发现传染源，切断传播途径;而对于内源性复燃为主的地区，控制重点应放在对感染者及发病高危人群进行预防性干预治疗。由于结核病的发病复杂性，传统流行病学对研究结核病的传播特点有很大局限性。本研究目的是利用分子流行病学理论和技术，回答结核病控制中的重要问题，即近期传播在结核病产生的作用，阐明结核病的发病和传播模式，为制定科学的综合防控措施提供理论指导。主要研究方法和结果如下:　　1)结核分枝杆菌在我国部分地区的传播及传播相关的危险因素研究。为了阐明近期传播在结核病发病中的作用，本研究从全国不同地域，经济发展水平的五个省市（黑龙江，上海，河南，四川和广西）各选取一个区县建立以人群为基础的分子流行病学研究现场，通过筛选各研究现场内所有可疑结核病患者，进行痰检和细菌培养，对菌株进行比例法药物敏感性实验和VNTR基因型分型，对病人及其密切接触者进行流行病学调查。从2009年6月至2012年6月，共2238例菌阳结核病患者纳入研究，其中1839例获得有效的流行病学调查问卷，研究发现五个研究现场的平均近期传播率为30.0％(20.5-30.7％)，进一步分析生物学，社会人口学，患者行为和临床等因素与近期传播的关系发现:耐多药结核病(OR，1.66，95％ CI[1.10-2.50])，职业区别（农民）(OR，1.25，95％CI[1.06-1.48])和北京基因型(OR，1.48，95％CI[1.16-1.90])是和近期传播独立相关的危险因素。簇病例的流行学调查表明很难鉴定其流行病学关联。此外，研究还发现初治病例分别在耐药和耐多药结核病中占77.7％和59.2％，进一步为耐药结核病的传播提供证据。　　2)结核分枝杆菌北京基因型及亚型的传播特征及其与耐药性的关系。北京基因型是我国结核分枝杆菌主要流行菌株，通过基因分型，北京基因型菌株占所有菌株的75％(1031/1375)，在不同研究现场的分布差异明显(53％-89％，P＜0.001)。经过多因素分析发现，北京基因型菌株更倾向于感染年轻人群(Ptrend＜0.05)，和基因型成簇显著相关(校正OR，1.95，95％ CI[1.40-2.71]，P＜0.001)。我们分析了北京型菌株和耐药性的关系，无论是整体分析，还是根据既往治疗史分层为初治和复治耐药，北京基因型菌株和耐药结核病不存在关联性。通过单核苷酸多态性分析，在我国流行的北京基因型菌株可进一步区分为8个进化亚型，分属于典型(75％，773/1031)和非典型(25％，258/1031)北京基因型菌株，通过比较分析发现，不同的亚型之间的成簇性和耐药表型存在差异，典型北京基因型菌株比非典型北京型菌株更容易发生近期传播(OR2.27，95％ CI[1.60-3.25]，P＜0.001)。上述结果说明北京基因型菌株内部存在异质性，不同的亚型可能存在表型差异，不应该继续将北京基因型作为一个整体进行研究。　　3)城市外来人口结核病分子流行病学研究。随着我国城市化进程的加速，大规模的外来流动人口对结核病控制带来挑战。本研究选取上海市松江区现场2009年6月至2012年6月间共797例细菌学培养阳性的结核病患者作为研究对象，比较外来人口和本市人口的结核病病例特征，分析两者之间的近期传播关系。研究发现外来人口是结核病发病主要群体，占73.4％。外来人口病例比本市人口病例更年轻(中位数29 vs.50岁，P＜0.001)，且女性病例比例更高(39.0％ vs27.4％， P＜0.01)。基因型分型发现，本市病例近期传播率明显高于外来病例(38.2％ vs28.0％， P＜0.01)，同时包含外来和本市病例的簇占43.0％(n=43/100)，这些证据表明，外来人口和本市人口之间存在明显的相互传播，可能有一部分病例是作为中间“桥梁”。近期传播的相关因素分析发现，北京基因型是两类人群共有的近期传播危险因素，而食欲不振(校正OR，1.74，95％CI[1.05-2.88]，P=0.03)和耐多药结核病(校正OR，8.07，95％CI[1.47-44.3]，P=0.01)则分别为外来人口和本市人口近期传播的危险因素。上述分析表明，外来流动人口是上海市结核病发病主要群体，要加强结核病防治的宣传和病例早期发现，减少和本市人口之间的相互传播，同时对于本市人口的耐多药结核病患者，要加强病人管理和合理治疗。　　4)艾滋病/HIV感染人群中分枝杆菌鉴定及结核病分子流行病学研究。全球结核病疫情再度上升，很大程度要归于HIV/TB合并感染带来的挑战。本研究是一项在广西省HIV感染患者中开展的回顾性分子流行病学研究，评估该人群中分离结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌的频率，鉴定分枝杆菌的耐药性和结核分枝杆菌的基因型。研究样本来自于广西两家HIV定点医院2005年至2008年收集的分枝杆菌培养阳性的HIV感染患者。NTM种类由16SrRNA直接测序鉴定，Mtb菌株进行VNTR分析。本研究共纳入了219例HIV感染患者，其中NTM和Mtb分别从117(53％)和102(47％)病例中分离。结核分枝杆菌的耐药率为27％，耐多药率为11％。有既往治疗史的病例容易发生MDR(P＜0.001)。共有20例(17％)结核病患者被鉴定为簇病例，分属于8个簇。近半比例的HIV感染患者中分离到NTM，其中60％以上的病例可能是患有NTM感染导致的疾病，这些结果表明要加强HIV感染患者分枝杆菌的种属鉴定，特别是对NTM的准确鉴定，制定合理的治疗方案。