天然产物具有的多样性结构是药物开发的重要来源,同时相当一部分药用活性天然产物的潜在分子靶标机制仍未阐明。胆汁酸受体FXR在多种代谢性疾病的发生发展中起着重要作用,已成为公认的药物靶标。FXR调节剂可以通过调控FXR活性,产生不同生物功能进而起到疾病治疗的作用。基于此,我们发现了一种新型FXR调节剂Tschimganine,一种天然茨型单蔽双环复合酯,通过对FXR复合物晶体中结合模式进行分析,发现了该配体在FXR的Thr288上具有独特的结合位点。基于该配体的药效特征,采用片段替换手段,设计并合成了一系列衍生物,进行构效关系研究,对结合位点进行晶体结构研究及突变确证,最后获得两种活性较高且易于合成的化合物XD5和XD10。在基于小鼠药理模型的评估中,两者可改善肥胖小鼠中脂质积聚和炎症情况,且不具有毒性,可作为临床前用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的候选化合物。另一方面,G蛋白偶联受体GPBAR1(或TGR5)和FXR均为胆汁酸的受体,其内在功能的调控机制并不清晰,同时其配体在化学空间上具有重叠性,发现具有选择性的调控配体对于两类胆汁酸受体的功能研究意义重大。目前报道的齐墩果烷型五环三萜类化合物均有生理活性,并被认为是TGR5的选择性配体,本研究发现了天然来源的齐墩果烷型五环三萜Hedragonic acid为FXR选择性激动剂,通过结合FXR招募辅激活因子从而调节FXR的转录活性,圆二光谱揭示了 FXR在结合Hedragonic acid时的构象变化,解析Hedragonic acid与FXR复合物的晶体结构,发现其以独特合模式占据与经典结合位置不同的新颖结合口袋。基于晶体学与计算机模拟的分析,比较了 Heraragonic acid和齐墩果酸各自在FXR和GPBAR1中的结合方式和位点的差异性,揭示了齐墩果烷型三萜烯对FXR选择性的分子基础。此外,该配体还被发现可以治疗乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤并具有减缓炎症的作用,并且该作用是依赖于FXR。通过以上本研究,最终将发现中草药有效成分的新靶标及功能机理,同时获得FXR的新天然产物配体,为进一步开发具有自主知识产权的代谢疾病治疗药物奠定基础。