【摘 要】
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背景:原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma,PHC)是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。肝癌在我国发病率较高,为我国常见的恶性肿瘤之一,是严重危害人类生命健康的疾病。肝癌的死亡率高、预后差,PHC早期诊断率低,发现时已发展成中、晚期。影响原发性肝癌生存率的因素十分复杂,单纯从RNA水平和蛋白质水平预测并不能准确反映其生存因素。随着分子生物学和遗传学研究的深入发展,
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背景:原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma,PHC)是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。肝癌在我国发病率较高,为我国常见的恶性肿瘤之一,是严重危害人类生命健康的疾病。肝癌的死亡率高、预后差,PHC早期诊断率低,发现时已发展成中、晚期。影响原发性肝癌生存率的因素十分复杂,单纯从RNA水平和蛋白质水平预测并不能准确反映其生存因素。随着分子生物学和遗传学研究的深入发展,发现致癌基因、抑癌基因、微小RNA(microRNA,miRNA)及其靶标单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)与原发性肝癌的生存率密切相关,而肝癌发生这些可能的分子基础是多个遗传性因素及其特定组合的累积效应、病毒、生活方式及饮食习惯相互作用的结果。因此,寻找中、晚期PHC患者生存率密切相关的特异性Regulome-SNP位点。目的:探讨RPS6KA2基因位点rs9366065、HLA-A基因位点rs3132682与肝癌的相关性及其在诊断肝癌生存期中的意义,为预测PHC生存率及预后提供可靠的实验依据。方法:利用数据库和预测软件以筛选潜在的与肝癌相关基因区域中次要等位基因频率(minor allele frequency,MAF)大于 10%的 290 个 SNP;收集来自 2011年6月至2017年8月在延边大学附属医院和延边肿瘤医院确诊的366例原发性肝癌患者的血液标本;严格按照试剂盒说明书提取DNA(260/230和260/280波长>1.5以及总量达到1.5μg);主要利用Sequenom MassARRAYOR质谱为基础的基因分型方法检测PHC患者基因分布的频率,利用PCR-RFLP技术验证患者的基因分型;用统计学方法分析Regulome-SNP分布频率与生存率相关性,根据患者完整的临床信息筛选出具有统计学意义的SNP,即采用Logistic回归模型分析PHC的影响因素。使用Kaplan-Meier生存分析计算总生存率。使用多变量Cox回归风险模型计算cHR,95%CI及其相应的P值。结果:原发性肝癌患者平均生存时间为(24.36±25.46)个月;rs9366065A和C等位基因的频率在临床各个特征中分布无明显差异;肝癌相关基因中SNP与临床资料相关性的分析结果显示:在28个基因包含的290个SNP中有RPS6KA2 基因位点 rs9366065(P=0.024)和 HLA-A 基因位点 rs3132682(P=0.024)的总生存率有统计学上意义;rs9366065AA或CA基因型的患者生存期明显优于rs9366065CC 基因型(HR值=0.656,95%CI=0.475-0.905,P=0.01),rs3132682CC基因型的患者生存期与相比于rs3132682GG+GA基因型也具有保护性(HR=0.712,95%CI=0.558-0.910,P=0.01);多因素 COX 回归分析,辅助治疗和 rs3132682CC基因型是影响肝癌患者生存期的保护因素,而rs9366065突变型基因位点CC基因型是肝癌生存期的危险因素。结论:rs9366065(A>C)和rs3132682CC(G>C)多态性可能影响原发性肝癌患者的生存期。rs9366065(A>C)和rs3132682(G>C)多态性的分析可帮助识别具有高风险不良预后的患者。
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