华法林是全世界使用最广的口服抗凝药,具有治疗窗狭窄、剂量差异大、影响因素多、反应难预测等特点。虽然临床上常通过密切监测患者凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)调整其剂量,华法林仍然位列导致最多严重不良事件的10种药物之一。目前最常用的华法林初始给药法为基于经验的固定剂量方案,对需服用极低或极高剂量的特殊患者,给予固定剂量华法林,很可能导致出血或栓塞事件。基因导向的华法林给药方式指基于患者遗传因素和非遗传因素构建华法林稳定剂量预测模型后,医生根据模型计算的预测稳定剂量给予患者相应初始剂量,实现个体化治疗目标。这些预测模型多为以华法林稳定剂量为因变量,以患者的遗传和非遗传因素为自变量的多元线性回归方程。少数前瞻性研究表明,与固定剂量方案相比,基因导向的华法林给药方案可有效缩短患者达到稳定剂量的时间,减少门诊患者因服用华法林发生出血或栓塞事件而需住院治疗的风险。维生素K环氧化物还原酶(VKOR,编码基因VKORC1)是华法林的作用靶点,CYP2C9是华法林的主要代谢酶,大量研究均证实VKORC1-1639G>A和CYP2C9*2/*3基因多态性是影响华法林稳定剂量的最主要因素,分别可解释约27%和12%的个体用药剂量差异原因。CYP4F2通过氧化反应降低肝脏维生素K1水平,但是CYP4F2(rs2108622)基因多态性对华法林稳定剂量的影响尚存在争议。细胞色素P450氧化还原酶(POR)是CYP450酶系唯一电子传递体,该酶的活性与CYP2C9酶活性呈正相关性。POR基因多态性可影响POR酶的活性,而且多个研究表明POR基因多态性可导致CYP450介导的药物代谢水平不同。因此POR基因多态性很可能会影响华法林稳定剂量。中国患者平均华法林稳定剂量约低于白种人患者剂量的40%～50%,而且中国患者多采用低抗凝治疗标准,因此构建于多种族人群或白种人群的剂量预测模型可能不适合中国患者。我国至少有两百万成人罹患风湿性心脏病,其中大部分需进行人工心脏瓣膜置换术。心脏瓣膜置换术后患者的华法林目标INR范围略高于其他华法林适应症患者。尽管已发表了多种华法林剂量预测模型,只有极少数模型构建于单纯的人工心脏瓣膜置换术后患者资料。基于以上研究背景,本课题旨在中国人工心脏瓣膜置换术后患者中探讨影响华法林稳定剂量的遗传和非遗传因素；构建一个基于VKORC1-1639G>A和CYP2C9*3基因型的华法林稳定剂量预测模型；验证并比较该模型与已发表14个模型的预测准确性；明确CYP4F2(rs2108622)和POR(rs72553971.rs1057868.rs2868177)基因多态性对华法林稳定剂量的影响。本课题的主要研究结果如下：1.证实VKORC1-1639G>A和CYP2C9*3基因型是影响中国人华法林稳定剂量的最主要因素。2.证实以下非遗传因素可影响华法林稳定剂量：体表面积、年龄、合用导致INR升高的药物数量、吸烟、术前卒中史、高血压病等。3.构建了一个华法林稳定剂量预测模型(命名为XY模型),该模型共纳入8个因素：1VKORC1-1639G>A、CYP2C9*3、体表面积、年龄、合用导致INR升高的药物数量、吸烟、术前卒中史、高血压病,可解释56.4%的华法林用药剂量个体差异原因。4.在中国人工心脏瓣膜置换术后患者中对多达14个已发表模型进行外部验证。与已发表模型相比,本研究构建的XY模型的绝对误差均值最小(-0.07mg/d),并且预测剂量介于实际剂量±20%范围的百分比最高(62.8%)。XY模型对实际低、中和高剂量患者都显示出相对较好的预测准确性。5.证实CYP4F2(rs2108622)基因多态性可影响华法林稳定剂量。携带CYP4F2T突变等位基因的患者比携带CYP4F2CC野生型患者的华法林稳定剂量约增加0.4mg/d。本研究中CYP4F2(rs2l08622)基因多态性可解释3.4%的华法林用药剂量个体差异原因。6.首次在中国人群中证明POR(rs72553971、rs1057868、rs2868177)基因多态性不影响华法林稳定剂量。综上所述,本课题较系统地在中国人工心脏瓣膜置换术后患者中研究了影响华法林稳定剂量的遗传和非遗传因素。本研究构建的华法林稳定剂量预测模型具有潜在的临床应用价值。尽管CYP4F2(rs2108622)基因多态性对华法林稳定剂量影响较小,将其纳入华法林剂量预测模型很可能会提高模型的预测准确性。