【摘 要】
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古籍中记载以开心散为名的方剂始见于唐代孙思邈所著的《备急千金要方》,由人参、远志、茯苓、石菖蒲四味药组成。本实验所用开心散是经课题组优化后由人参、远志、茯苓、石菖蒲四味药按照1:1:2:1的比例制成的散剂。开心散目前在临床上对抑郁症、老年痴呆、血管性痴呆具有较好的治疗效果。中药复方由于化学成分复杂,质量差异较大,物质基础不明确,在国际上的发展受到极大限制,因此明确中药复方的化学成分、物质基础,建立
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古籍中记载以开心散为名的方剂始见于唐代孙思邈所著的《备急千金要方》,由人参、远志、茯苓、石菖蒲四味药组成。本实验所用开心散是经课题组优化后由人参、远志、茯苓、石菖蒲四味药按照1:1:2:1的比例制成的散剂。开心散目前在临床上对抑郁症、老年痴呆、血管性痴呆具有较好的治疗效果。中药复方由于化学成分复杂,质量差异较大,物质基础不明确,在国际上的发展受到极大限制,因此明确中药复方的化学成分、物质基础,建立合理的质量控制方法对中药复方的发展,中医药的国际化至关重要。王喜军于20世纪90年代初首次提出并建立了中药血清药物化学的理论及研究方法,他认为中药复方经口服后其有效物质必须以血液为介质输送到靶点才能发挥作用,血中移行成分才是中药的体内直接作用物质,因此本实验对开心散的血中移行成分进行检测。开心散的作用部位为脑,药物需要经过血液循环到达靶器官发挥作用,许多药物由于血脑屏障的存在无法到达脑部,本实验对开心散入脑成分进行检测,进一步明确开心散治疗神经退行性疾病的物质基础。本课题首先建立开心散体外化学成分的分析方法,并对其进行全面鉴定。由于开心散中化合物种类十分复杂,人参中主要包含人参皂苷,远志中有远志皂苷,远志口山酮,远志糖酯,茯苓的主要成分为三萜酸,石菖蒲的主要成分为挥发油,主要是苯丙素类、单萜类和倍半萜类化合物,极性差异较大,因此本课题建立了GC-MS和UPLC-Q-Orbitrap MS的化学成分鉴定方法,并对开心散化学成分进行全面表征。通过UPLC-Q-Orbitrap MS鉴定出211个化合物,其中从人参中鉴定出60个化合物,从茯苓中鉴定出40个化合物,从远志中鉴定出111个化合物。通过GC-MS从开心散中鉴定出105个化合物,主要来源于石菖蒲。在已经建立的开心散定性分析方法的基础上,本课题进一步通过优化血浆样品前处理方式、质谱数据采集模式和数据处理流程建立了开心散入血成分的分析方法。通过UPLC-Q-Orbitrap MS对空白血浆、含药血浆和开心散提取液进行对比分析,从含药血浆中共鉴定出40个化合物,112个代谢产物。通过HS-SPME-GC-MS对空白血浆、含药血浆和开心散提取液进行对比分析,从含药血浆中共鉴定出18个化合物。中药复方经口服后其有效物质必须以血液为介质输送到靶点才能发挥作用,血中移行成分才是中药的体内直接作用物质。开心散在临床上治疗阿兹海默症、抑郁症的作用部位为脑组织,由于血脑屏障的存在,药物难以透过血脑屏障进入脑组织达到治疗作用,因此确定入脑成分,明确开心散的物质基础至关重要。本课题在已经建立的开心散入血成分分析方法的基础上,进一步优化了含药脑组织的样品前处理方式,建立了开心散入脑成分的分析方法。通过UPLC-Q-Orbitrap MS对空白脑组织匀浆、含药脑组织匀浆和开心散提取液进行对比分析,从含药脑组织中共鉴定出6个化合物。通过HS-SPME-GC-MS对空白脑组织匀浆、含药脑组织匀浆和开心散提取液进行对比分析,从含药脑组织中共鉴定出18个化合物。本实验根据入血成分的研究结果和2020年版《中国药典》对开心散中单味药的质量控制要求选择了16个成分（西伯利亚远志糖A5、西伯利亚远志糖A6、西伯利亚远志口山酮B、远志蔗糖酯A、茯苓酸、3,6’-二芥子酰基蔗糖、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rb1、远志皂苷B、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、远志口山酮Ⅲ、细叶远志皂苷、猪苓酸C和茯苓新酸A）作为指标性成分建立定量方法从而对开心散进行质量控制。本实验建立了一种调整后的平行反应监测模式对开心散中16个入血原型成分进行了多成分含量测定,从而建立了一种快速、准确、全面的开心散质量控制的方法。本课题基于UPLC-Q-Orbitrap MS和GC-MS的多种数据采集模式和Compound Discover3.1代谢平台对开心散的体外化学成分,入血成分和入脑成分进行分析鉴定,基本确定了开心散的体内物质作用基础,通过对开心散中多个指标成分的含量测定也提供了一种快速、全面的开心散的质量控制方法。通过本课题的研究为开心散的临床应用、药理研究、制剂生产提供了理论依据。
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