蛋白质主链结构设计是蛋白质从头设计的关键问题和难点。目前能系统性进行主链结构从头设计的方法有限,经过实验验证的更少。探索主链构象空间的主要目的是寻找“可设计”的目标主链结构,即存在氨基酸序列可以自发且稳定地折叠到该主链结构。大部分的蛋白质设计是使用固定的天然主链骨架作为目标结构,或者是通过人为指定二级结构的初始位置和顺序去产生可能的主链。蛋白质主链从头设计的难点在于如何寻找可设计性高的主链。本文的目标是使用计算方法自动地对一个随机的粗粒度整体主链结构进行连续优化并获得一个能够对应于良好堆积的二级结构的主链框架,从而摆脱需要人为定义主链中二级结构的大致位置以得到可设计主链的束缚,能够在蛋白质主链拓扑空间中自由探索可能的主链结构。为了达到此目的,我们定义了一种二级结构的粗粒度表示方法,并使用RealNVP的深度学习模型对粗粒度的二级结构间的可能空间排列进行概率密度估计,继而构建了一套粗粒度的二级结构间相互作用的统计能量函数。接着我们构建了一套粗粒度二级结构水平的随机动力学模拟用于粗粒度整体结构框架的优化。为了得到符合粗粒度框架的全原子蛋白质主链,我们用SCUBA软件中的相关程序生成并优化相应的全原子主链骨架,然后使用ABACUS2为主链骨架设计氨基酸序列。最后,我们使用AlphaFold2对设计的序列进行预测,完成理论验证。结果表明,本方法在还原天然折叠结构、发现新折叠结构、以及修改天然主链结构等方面中的应用均能取得符合设计预期的结果。