背景及目的血友病A是一种临床最为常见的X连锁隐性遗传性出血性疾病,由F8基因突变而导致凝血因子VIII蛋白量的异常或功能异常。F8基因突变谱广泛,包括无义和错义突变（59.83%）、剪切位点突变（6.72%）、小的缺失和插入（22.46%）、大缺失（9.18%）、大的插入/复制（1.12%）、复杂重组（0.52%）和调节异常（0.17%）。此外,45%和2-5%的严重的血友病A病例分别是由内含子22和内含子1倒位引起的。它们扰乱了F8基因的编码序列导致严重的血友病A。到目前为止,由于X染色体的臂间倒位扰乱F8基因还没有被报道。在本研究中,我们对一例没有家族史的严重血友病的散发家系进行了基因诊断和分子发病机制的研究。方法我们运用PCR引物步移和基因步移策略对倒位的断裂点进行了精确的鉴定;运用Accu Copy多重荧光竞争PCR法和Affymetrix Cyto Scan CNV芯片技术分别对F8基因和整个染色体的拷贝数进行了检测;运用细胞遗传学G显带技术对核型进行分析;运用多重荧光PCR的方法对先证者外公进行了体细胞嵌合携带者的分析。结果在先证者,我们检测到先前没被报道过的臂间倒位类型inv（X）（p11.21q28）。一个断裂点位于X染色体长臂末端Xq28,F8基因的7号内含子上,距离8号外显子102bp的位置。该断裂点扰乱了F8基因的转录与先证者严重的血友病表型相一致（FVIII:C<1%）。另一个断裂点位于X染色体短臂Xp11.21,位于PFKFB1基因上游,距离1号外显子3538bp的位置。倒位片段的长度占整个X染色体的64.4%。X染色体的G显带核型分析证实该臂间倒位存在于先证者和他的妈妈。单倍体核型分析结果表明该家系突变来自于先证者的外公,但多重荧光PCR检测结果证实外公不是该臂间倒位的体细胞嵌合携带者。此结果表明该家系的致因性突变最有可能作为独特的减数分裂事件（de novo）来自于先证者的外公,也有可能作为罕见的事件来自外公部分性腺的生殖系嵌合。在X染色体短臂的倒位结合区存在1bp的重叠是该臂间倒位的主要特点。结论总之,与F8基因相关的臂间倒位的鉴定拓展了引起血友病A的分子突变机制。该臂间倒位的机制可用非同源末端连接（NHEJ）解释。