慢性HBV感染是一个世界性的疾病,尤其在中国,大约有1/10的人感染过HBV,其中部分人甚至终身携带,难以治愈。对于大多数成年人来说,在感染HBV病毒以后会迅速清除掉病毒,呈现一种急性感染的状态,但是对于婴幼儿或者某些成人在感染后则不能有效清除病毒,呈现一种终身携带的状态。慢性HBV感染不仅会对自身造成严重的心理负担,而且还可能导致肝纤维化甚至肝癌的发生。尽管对于慢性HBV发生的机制的研究已有多年,但至今还不能彻底清除掉感染的HBV病毒。我们通过对慢性HBV小鼠模型的研究发现,以往忽视的体液免疫在其中发挥着重要的作用。我们通过文献调研发现了一种得到广泛认可的小鼠模型,利用尾静脉高压注射(HDI)的方法,将携带HBV基因组的质粒注射给小鼠。之前的研究发现,在慢性HBV感染中CD8~+T细胞衰竭,并且也有文献表明NK细胞功能的缺陷也是导致HBV慢性化发生的重要原因,而对于体液免疫的关注甚少。我们的研究是基于体液免疫,我们得出以下结论:1.清除B细胞会抑制HBV抗原的清除。2.过继移植效应Tfh可诱导GC B细胞分化,并加速抗原清除。3.清除Treg细胞可以诱导Tfh和GC B细胞的分化,并促进抗原清除。4.封闭Treg上面的CTLA-4可以促进Tfh和GC B的分化,同时加速抗原清除。5.体外培养慢性HBV患者外周血淋巴细胞,并使用CTLA-4封闭性抗体处理后,使用HBsAg多肽刺激可以诱导Tfh细胞的分化。综上,我们研究发现,在慢性HBV感染中,由于脾脏中病毒特异性Treg细胞的大量分化,其表面的共抑制分子CTLA-4阻止了与中和性抗体anti-HBs相关的Tfh细胞和生发中心B细胞的分化,进而导致了慢性化的发生,使用CTLA-4的封闭性抗体处理后,可诱导正常Tfh细胞和生发中心B细胞分化,并分泌中和性抗体,加速抗原清除。