【摘 要】
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流感是一类在人群中传染性强、传播速度快的急性呼吸道疾病。流感病毒易发生变异,全球每年因季节性流感造成患者重症病例数高达300-500万例,死亡病例数达29-65万例。因此,流感是全球范围内备受关注的重大公共卫生安全问题。预防和控制流感的主要方式包括接种流感疫苗。然而,流感病毒易发生变异,而疫苗的开发往往不够及时,因此,迫切需要利用流感病毒抑制剂来治疗流感。流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp
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流感是一类在人群中传染性强、传播速度快的急性呼吸道疾病。流感病毒易发生变异,全球每年因季节性流感造成患者重症病例数高达300-500万例,死亡病例数达29-65万例。因此,流感是全球范围内备受关注的重大公共卫生安全问题。预防和控制流感的主要方式包括接种流感疫苗。然而,流感病毒易发生变异,而疫苗的开发往往不够及时,因此,迫切需要利用流感病毒抑制剂来治疗流感。流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是近年来被广泛研究的热门靶点,它的其中一个亚基PA蛋白的N端具有核酸内切酶的功能,因此也称为PAN核酸内切酶。PAN核酸内切酶作为靶点的优势包括:（1）对流感病毒的复制和转录至关重要;（2）不存在于宿主细胞,因此对应抑制剂不易对宿主细胞造成影响;（3）在多种流感病毒中结构相对保守,因此对应抑制剂能对多种类型流感病毒起效。巴洛沙韦作为PAN核酸内切酶抑制剂的代表,是20年来FDA批准的第一个具有全新作用机制的抗流感新药。然而,流感病毒耐药突变株的出现,使巴洛沙韦临床效益受限。因此,新型流感病毒PAN核酸内切酶抑制剂的设计是当下热点研究方向。本论文主要涵盖流感病毒抑制剂研究进展相关综述和3个系列羟基吡啶酮类衍生物的设计、合成以及活性评价,包括:（1）流感病毒抑制剂研究进展相关综述。（2）设计一系列羟基吡啶酮类衍生物（系列Ⅰ化合物）。通过在羟基吡啶酮的N1、C2和C6位引入不同取代基设计得对应衍生物,再利用新建立的绿色高效的合成方法-苯硼酸作为可逆共价促进剂加速产物的生成,共计合成31个目标化合物。经过进一步的活性评价,得到无明显细胞毒性且能抑制流感病毒聚合酶活性的两个化合物Ⅰ-4h（IC50=20.90μM）和 Ⅰ-4x（IC50=17.96 μM）。（3）依据Ⅰ-4x（系列Ⅰ活性最优化合物）与流感病毒PAN核酸内切酶的结合模式预测结果:Ⅰ-4x与结合位点锰离子通过三个配位键相互作用,化合物周边有较多蛋白空腔利于结构优化,我们进一步设计了锰离子的三齿配体-羟基吡啶酮并六元氮杂环类衍生物（系列Ⅱ化合物）。通过在R1和R2位引入不同取代基,设计得一系列衍生物,再利用一锅法多组分反应-Ugi四中心三组分反应高效合成共计33个目标化合物。活性评价结果显示,该系列化合物未展现出对流感病毒易感细胞MDCK和A549细胞明显的细胞毒性。其中,化合物Ⅱ-4ae（IC50=3.63 μM）和Ⅱ-4af（IC50=0.40μM）具有较好的流感病毒聚合酶抑制活性。（4）虽然系列Ⅱ化合物的活性相比系列Ⅰ有所提升,但和阳性药物巴洛沙韦相比依然有差距。因此,基于扩环策略,我们设计了三种类型共计42个具有全新骨架的羟基吡啶酮并七元氮杂环类衍生物（系列Ⅲ化合物）。这些化合物以构象固定的N-Boc保护氨基酸作为起始原料之一（能够引入单一构型的手性碳原子）,辅以多步合成的方法获得。活性评价结果显示,多数化合物对MDCK和A549细胞无明显细胞毒性。其中,化合物Ⅲ-18ad具有较好的流感病毒聚合酶抑制活性（IC50=0.09μM）。体外病毒实验结果显示Ⅲ-18ad保护流感病毒A/WSN/33（H1N1）感染的MDCK细胞的EC50值为0.124μM,而体内小鼠实验结果显示Ⅲ-18ad及其前药Ⅲ-22a对流感病毒感染的BALB/c小鼠的保护作用较弱,需要进一步优化其成药性或给药剂量或给药方式。通过多轮的设计、合成以及活性评价,我们得到3个系列羟基吡啶酮类衍生物,它们与巴洛沙韦之间的活性差距逐渐缩小,但最优化合物Ⅲ-18ad仍未达最理想的活性水平。后续的药物设计会结合基于结构的药物设计和基于人工智能算法的成药性预测,将有望进一步提升Ⅲ-18ad类似物的活性以及成药性。
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