睡眠是一种至关重要并且进化上非常保守的行为状态,然而人们对这一生物学现象仍然知之甚少。睡眠障碍普遍存在于神经精神疾病儿童孤独症患者中,但是其产生的原因一直并不清楚。临床遗传关联分析研究表明neurexin基因的突变与神经精神疾病儿童孤独症的发生密切相关。Neurexin是一种突触粘附分子,主要参与突触的形成和突触的神经传递过程。虽然有研究从突触可塑性的角度报道了 neurexin在睡眠调控中的一些作用,但是neurexin如何通过介导突触的神经传递而参与睡眠调控的神经细胞分子机制仍值得深入探究。在本研究中,我们以果蝇为模型,并综合利用遗传学、生物化学、分子生物学、行为学、影像学等方法研究了 neurexin参与睡眠调控的神经细胞分子机制。首先,我们发现neurexin功能的缺失会导致果蝇夜间睡眠的总量和质量的大大下降,而且neurexin突变体果蝇中睡醒稳态调节机制出现了严重的异常。随后,我们确定了 neurexin在果蝇蘑菇体α/β神经元的表达对夜间睡眠非常重要,而且进一步阐明蘑菇体α/βs表层神经元表达的neurexin参与果蝇整个夜间睡眠的调控,而α/βc核心层神经元表达的neurexin仅参与促进果蝇夜间ZT14-ZT21时期的睡眠。为了排除neurexin基因突变造成潜在的发育缺陷对睡眠的影响,我们在果蝇成虫时期敲减neurexin蛋白的表达,发现果蝇夜间睡眠同样发生了严重的缺陷。在此基础上,我们揭示了neurexin突变体果蝇的睡眠缺陷是由于其蘑菇体α/β神经元的信号输出异常所导致的,并且阐明了 neurexin可以通过功能性耦联Cac钙离子通道调控突触的神经传递。最后,我们鉴定出蘑菇体α/βs表层神经元通过乙酰胆碱信号途径与sNPF信号途径促进果蝇的夜间睡眠;而蘑菇体α/βc核心层神经元通过sNPF信号途径促进果蝇夜间ZT14-ZT21时期的睡眠。这项研究不仅揭示了 neurexin通过功能性耦联Cac钙离子通道介导蘑菇体α/β神经元的突触传递而参与睡眠调控的分子机制,而且阐明了蘑菇体α/β柄叶不同亚类的神经元参与夜间不同时相睡眠的调控作用。本研究阐释了突触传递在睡眠调控中的作用,揭示了神经精神疾病儿童孤独症关联基因与睡眠的关系,可以为后续深入探究睡眠障碍与神经精神疾病儿童孤独症发生的具体机制提供研究基础和模型。