【摘 要】
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背景特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是致病因子引起肺组织损伤,导致肺脏的结构和功能严重破坏,纤维瘢痕和蜂窝肺形成,患者最终发展为呼吸衰竭而死亡的一种难治性呼吸系统疾病,是间质性肺疾病（Interstitial lung diseases,ILDs）中最常见的一种类型,临床主要表现为进行性呼吸困难和干咳。IPF的病因不明,发病机制复杂,目前已有多种
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背景特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是致病因子引起肺组织损伤,导致肺脏的结构和功能严重破坏,纤维瘢痕和蜂窝肺形成,患者最终发展为呼吸衰竭而死亡的一种难治性呼吸系统疾病,是间质性肺疾病（Interstitial lung diseases,ILDs）中最常见的一种类型,临床主要表现为进行性呼吸困难和干咳。IPF的病因不明,发病机制复杂,目前已有多种治疗方法应用于肺纤维化疾病,虽然能在一定程度上延缓肺纤维化的进展,但治疗效果不显著,且发病率逐年升高,中位生存期短,此病严重威胁人类健康。因此,寻找新的有效药物治疗肺纤维化具有重要的临床意义,药物重新定位即选择在人体中应用多年、临床安全性很高且副作用很少的药物来治疗肺纤维化性疾病可能是一种快捷的途径。转化生长因子β（Transform growth factor-β,TGF-β）是一种通过诱导上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）引起成纤维细胞生成胶原蛋白的细胞因子,在肺纤维化进程中发挥着重要作用,是EMT的有效诱导剂。经气管内灌注博来霉素（Bleomycin,BLM）诱导小鼠肺纤维化能够模拟人体肺纤维化过程中的一些分子特征和组织病理学特征,具有易诱导性和良好的重现性等特点,是经典的肺纤维化动物模型。伊维菌素（Ivermectin,IVM）是一种大环内酯类化合物,具有广谱、高效、安全、不易耐药等特点,主要应用于动物和人类,已被证实具有抗寄生虫、抗菌、抗病毒、抗炎和抗肿瘤等多种生物学作用,然而是否具有抗纤维化的作用尚不清楚。目的本实验利用TGF-β诱导的A549细胞纤维化模型和BLM诱导的小鼠肺纤维化模型探索伊维菌素在肺纤维化模型中的保护作用并初步探讨可能的作用机制。方法1.体外实验:将A549细胞分为5组,分别为:Control组、TGF-β组、TGF-β+IVM（0.5μM）组、TGF-β+IVM（1.0μM）组和TGF-β+IVM（2.0μM）组。在A549细胞与不同浓度的IVM（0.5μM、1.0μM和2.0μM）共孵育1h,添加5ng/m L的TGF-β后诱导A549细胞纤维化。24h后,显微镜观察细胞的形态变化,同时收集细胞并裂解蛋白,通过蛋白免疫印迹实验检测纤维化相关蛋白E-Cadherin和Collagen I的表达,细胞免疫荧光分析Vimentin的变化。CCK-8试剂盒检测IVM对A549细胞的活性影响。划痕实验及侵袭实验观察IVM对TGF-β诱导的A549细胞迁移和入侵的作用。2.体内实验:实验分两批次进行,每批36只C57BL/6雄性小鼠随机分组为3组,每组12只,依次为正常对照组（Control组）、BLM组、BLM+IVM（2.0mg/Kg）。在盐酸艾司氯胺酮联合甲苯噻嗪麻醉小鼠后,Control组经气管给予生理盐水灌肺,BLM组、BLM+IVM（2.0mg/Kg）组给予同等量的2.5mg/Kg的BLM溶液灌肺。48h后给予BLM+IVM（2.0mg/Kg）组2.0mg/Kg的IVM腹腔注射,剩余两组给予同等量的生理盐水,每隔48h给药一次,21d后CO2处死小鼠。（1）第一批小鼠:取新鲜双肺组织评估双肺湿重/体重比值,取左侧肺脏进行固定、包埋、HE染色和Masson染色观察肺组织结构变化,用新鲜肺组织制备肺组织匀浆,检测E-Cadherin、Collagen I、α-SMA、Vimentin和Snail蛋白表达水平评估IVM对肺纤维化是否具有保护作用。（2）第二批小鼠:取新鲜左肺评估左肺上叶湿重及干重的变化,采用流式细胞术分析支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中炎症细胞数及炎症细胞亚群。结果1.IVM对A549细胞的活力没有影响,呈剂量依赖性地抑制TGF-β诱导的A549细胞纤维化形态改变;2.IVM剂量依赖性地抑制TGF-β诱导的上皮标志物表达,减少细胞外基质生成;3.IVM明显抑制TGF-β诱导的A549细胞侵袭和迁移能力;4.IVM减弱BLM诱导小鼠肺组织的炎症细胞浸润,并改善肺纤维化;5.IVM抑制BLM诱导小鼠肺组织中EMT过程,减少细胞外基质成分I型胶原蛋白的表达;6.IVM下调EMT途径的转录因子Snail的表达。结论伊维菌素体外抑制TGF-β诱导的A549细胞纤维化,体内减缓博来霉素诱导的小鼠肺纤维化,该作用机制可能是通过抑制炎症和上皮-间质转化所实现。
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