【摘 要】
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目的:在AML细胞系THP-1中单独或联合DHODH抑制剂BRQ和去甲基化药物DAC,探索两药是否协同影响THP-1细胞的增殖、凋亡、分化及周期;通过RNA-seq检测两药靶向的通路和生理过程,并进行转录和蛋白水平验证,探索两药发挥抗白血病作用的内在机制。方法:培养THP1细胞系并传代;CCK8检测确定药物浓度;CCK8检测单药及双药联合对THP1细胞系的细胞增殖的影响;流式细胞术检测单药及双药联
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目的:在AML细胞系THP-1中单独或联合DHODH抑制剂BRQ和去甲基化药物DAC,探索两药是否协同影响THP-1细胞的增殖、凋亡、分化及周期;通过RNA-seq检测两药靶向的通路和生理过程,并进行转录和蛋白水平验证,探索两药发挥抗白血病作用的内在机制。方法:培养THP1细胞系并传代;CCK8检测确定药物浓度;CCK8检测单药及双药联合对THP1细胞系的细胞增殖的影响;流式细胞术检测单药及双药联合对THP1细胞系的细胞凋亡、细胞分化及细胞周期的影响;RNA-seq检测单药及双药联合对THP1细胞系基因转录组水平的改变,进行差异基因分析及功能富集;RTq PCR验证加药后富集通路的m RNA水平改变;Western blotting验证加药后富集通路的蛋白水平改变;收集初诊AML（非APL）患者的骨髓血,进一步验证BRQ和/或DAC的抗AML作用。结果:1.细胞增殖:0.25μM布喹那可以抑制THP1细胞系的细胞增殖;0.1μM地西他滨具有轻度促进细胞增殖;0.25μM布喹那联合0.1μM地西他滨在48小时时出现明显的抑制细胞增殖的作用。2.细胞凋亡:0.25μM布喹那单药可以促进THP1细胞系的细胞凋亡,两药联合可以协同促进细胞凋亡。3.细胞周期和细胞分化:0.25μM布喹那、0.1μM地西他滨均可以促进THP1细胞系的细胞周期阻滞,促进细胞分化;两药联用后,DAC可以增加BRQ促THP-1细胞分化的作用。4.RNA-seq:0.25μM BRQ,0.1μM DAC联合进行RNA-seq检测,差异基因在核糖体生物合成等通路上富集,GSEA富集分析发现与未加药对照组相比,BRQ+DAC双药组的c-myc水平显著下降。5.RT-qPCR和Western Blotting证实BRQ和DAC可以通过协同抑制c-myc,进而抑制核糖体生物合成通路发挥其抗白血病作用。6.BRQ和DAC可以协同抑制初诊AML患者单个核细胞的细胞存活。结论:BRQ联合DAC可以协同抑制AML细胞的存活,促进细胞凋亡和细胞分化,两者可能是通过协同抑制c-myc,进而抑制核糖体生物合成通路发挥其抗白血病作用。BRQ和DAC都可以导致细胞周期阻滞,促进细胞分化,从而发挥其抗白血病作用;两药联用后,DAC可以增强BRQ的促白血病细胞分化作用。
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