【摘 要】
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血管损伤引起的内膜增生是多种血管疾病重要的病理进程,提高血管损伤的治疗效果对于遏制闭塞性血管疾病的发展有重要意义。纳米药物递送系统因其具有高效增溶药物、改善药物体内分布、实现靶向递送和降低毒副作用等优势近年来饱受关注,然而,纳米药物因其难以构建与体内细胞相似的外表面故而会被免疫系统识别为“外来物质”而加以清除。仿生生物膜策略是降低纳米药物体内清除率的有前景的手段。通过“体内”来源的细胞膜对纳米药物
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血管损伤引起的内膜增生是多种血管疾病重要的病理进程,提高血管损伤的治疗效果对于遏制闭塞性血管疾病的发展有重要意义。纳米药物递送系统因其具有高效增溶药物、改善药物体内分布、实现靶向递送和降低毒副作用等优势近年来饱受关注,然而,纳米药物因其难以构建与体内细胞相似的外表面故而会被免疫系统识别为“外来物质”而加以清除。仿生生物膜策略是降低纳米药物体内清除率的有前景的手段。通过“体内”来源的细胞膜对纳米药物加以伪装,可以使仿生纳米药物在体内的循环时间增长,结合细胞本身的功能特点还可以实现药物的靶向递送和载荷的可控释放,不仅可以提高治疗效用,还可以提高生物安全性。本研究基于血管损伤部位炎性微环境、高表达活性氧（Reactive oxygen species,ROS）和血管平滑肌细胞增殖介导的内膜增生的生理过程,设计了仿生纳米药物（MM@PMR）,其可被炎性环境招募实现靶向药物递送,同时实时响应高水平ROS实现可控药物释放。研究表明MM@PMR可以高效遏制内膜增生,同时保留有良好的生物相容性。本研究的主要内容及结果如下:（1）研究中合成了具有ROS响应性的两亲性小分子载体,与具有抗炎抗增殖功效的药物雷帕霉素（Rapamycin,RAPA）通过纳米沉淀法合成了纳米药物PMR,最后将巨噬细胞膜包被于PMR上构成仿生纳米药物MM@PMR。~1H-NMR、DLS和TEM证实MM@PMR的成功合成,该纳米粒子粒径均一,分散性良好,在结构上呈现“核-壳”的特点;载药率和包封率实验证实PMR可以有效地实现RAPA的增溶;通过PMR在ROS环境下的拍照和MM@PMR在（含/不含H2O2）PBS环境中的释放,证实MM@PMR可以响应病理微环境处的ROS从而加速药物的局部释放;SDS-PAGE和WB实验证实MM@PMR与原细胞膜的蛋白组成相似且主要功能蛋白CCR2,整合素α4β1及CD47被有效保留。（2）体外巨噬细胞吞噬实验证实MM@PMR具有免疫逃逸作用;体外炎性内皮细胞吞噬实验证实MM@PMR对病理部位具有靶向作用;平滑肌细胞增殖抑制实验和细胞划痕实验证实MM@PMR对血管平滑肌细胞的增殖和迁移具有抑制作用;溶血实验和斑马鱼胚胎毒性实验证实载体具有良好的生物相容性。（3）通过小鼠颈动脉损伤模型证实MM@PMR能够有效抑制血管损伤后内膜增生的病理进程;免疫组化结果证实MM@PMR治疗组可使病理部位的炎症水平整体下调;体内靶向实验证实仿生纳米粒子可以靶向病理部位同时降低肝脏摄取;脏器HE染色、血常规及体重记录证实MM@PMR未发现明显的毒副作用。
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