亮氨酸补充改善高脂大鼠胰岛素抵抗及胰岛素信号通路的相关机制研究

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目的:通过高脂饲料喂养建立大鼠胰岛素抵抗模型,观察膳食补充亮氨酸对正常大鼠和胰岛素抵抗大鼠机体代谢,胰岛素敏感性的影响,同时分别检测正常大鼠和高脂大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织中IRS-1、AKT、以及mTOR的蛋白表达水平和磷酸化水平。探讨亮氨酸对胰岛素抵抗的影响及其具体的分子机制。方法:雄性成年SD大鼠40只,体重200-250g,按体重将大鼠随机分为4组,每组10只动物:基础饲料喂养组(ND)、基础饲料加1.5%L-亮氨酸喂养组(ND+1.5%Leu)、高脂饲料喂养组(HFD)以及高脂饲料加1.5%L-亮氨酸喂养组(HFD+1.5%Leu)。喂养期间动态监测各组大鼠体重、摄食量以及血糖、血胰岛素水平。在饲养大鼠第24周末,将大鼠禁食10小时后,进行胰岛素耐量试验并计算血糖曲线下面积;并取血、骨骼肌、肝脏及脂肪等组织,测定血糖、血胰岛素并计算HOMA指数;Western blotting检测骨骼肌、肝脏及脂肪组织中IRS-1及磷酸化IRS-1,AKT及磷酸化AKT,mTOR及磷酸化mTOR表达水平。结果:1.体重、进食量及能量摄入(1)高脂饲料喂养组大鼠的进食量从第3周开始,明显低于基础饲料喂养组(P <0.05)。亮氨酸有降低正常大鼠进食量的趋势,亮氨酸有增加高脂大鼠进食量的趋势,但无显著性差异。(2)高脂组大鼠的能量摄入仅在实验前2周明显高于普通饲料组(P <0.05)。亮氨酸补充对大鼠能量摄入无明显影响。(3)大鼠体重变化趋势表明,从第6周开始,HFD组和HFD+1.5%leu组的体重开始升高;第7周时,HFD组大鼠体重已显著高于ND组(P <0.05);11周以后,HFD+1.5%Leu组大鼠体重显著高于HFD组大鼠(P <0.05)。亮氨酸补充对正常大鼠体重无明显影响。2.胰岛素敏感性(1)各组大鼠的空腹血糖水平无显著性差异;HFD组大鼠的血胰岛素水平显著高于ND组(P <0.05),高脂饲料亮氨酸干预组的空腹血胰岛素水平均明显低于HFD组,且差异有统计学意义,P <0.05。HFD组的HOMA-IR指数显著高于ND组(P <0.05);亮氨酸补充可显著降低高脂饲料喂养大鼠HOMA-IR指数,改善胰岛素抵抗(P<0.05),但对正常大鼠胰岛素敏感性无显著影响。(2)胰岛素刺激实验结果表明,在胰岛素注射15min及30min后, HFD组大鼠的血糖值显著高于ND组(P <0.05),并且HFD组大鼠血糖曲线下面积(AUC)明显高于ND组,出现胰岛素耐量异常(P﹤0.05);HFD+1.5%Leu组大鼠在胰岛素注射15min及30min时间段内,血糖值明显低于HFD组(P﹤0.05),且HFD+1.5%Leu组大鼠AUC显著性低于HFD组,P﹤0.05。3.骨骼肌、肝脏及脂肪组织胰岛素信号通路(1)骨骼肌、肝脏及脂肪组织IRS-1及其磷酸化蛋白表达水平与基础状态相比,急性胰岛素刺激后ND组大鼠脂肪pSer302IRS-1蛋白表达水平显著升高(P﹤0.05)。无论是在基础状态还是在胰岛素刺激状态,高脂膳食均能使骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer302IRS-1蛋白表达水平显著增高(P<0.05);亮氨酸对骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer302IRS-1的蛋白表达水平没有影响。补充亮氨酸能够显著增加基础状态下ND组和HFD组骨骼肌、肝脏及脂肪组织的pTyr632IRS-1蛋白表达水平(P<0.05),对胰岛素刺激后的pTyr632IRS-1蛋白表达水平无明显影响。(2)骨骼肌、肝脏及脂肪组织Akt及pSer473Akt蛋白表达水平在基础状态下,HFD组大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer473Akt蛋白表达水平较ND组升高(P﹤0.05)。与基础状态相比,急性胰岛素刺激可显著升高ND组大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer473Akt蛋白表达水平(P﹤0.05),但不能进一步升高HFD组大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer473Akt的蛋白表达。补充亮氨酸对基础状态下ND组和HFD组大鼠骨骼肌及脂肪组织pSer473Akt蛋白的表达均无明显影响,但可显著增强胰岛素刺激后的HFD组大鼠骨骼肌及脂肪组织pSer473Akt的蛋白水平(P﹤0.05)。无论是基础状态还是胰岛素刺激状态,补充亮氨酸均有增加大鼠肝脏pSer473Akt蛋白表达水平的趋势,尤其是能够显著增加胰岛素刺激后HFD组大鼠肝脏pSer473Akt蛋白水平(P﹤0.05)。(3)骨骼肌、肝脏及脂肪组织mTOR及pSer2448mTOR蛋白表达水平基础状态下,HFD组大鼠肝脏及脂肪组织pSer2448mTOR蛋白表达水平较ND组升高(P﹤0.05)。与基础状态相比,急性胰岛素刺激可显著升高ND组大鼠骨骼肌及肝脏pSer2448mTOR蛋白表达水平(P﹤0.05),但不能升高HFD组大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer2448mTOR蛋白表达。补充亮氨酸没有改变基础状态下ND组和HFD组大鼠骨骼肌、肝脏及脂肪组织pSer2448mTOR蛋白的表达,但是可显著增强胰岛素刺激后ND组和HFD组大鼠肝脏pSer2448mTOR的蛋白水平(P﹤0.05),以及显著增强胰岛素刺激后HFD组大鼠骨骼肌和脂肪组织pSer2448mTOR的蛋白水平(P﹤0.05)。结论:1.高脂膳食可以诱导大鼠发生胰岛素抵抗;膳食补充亮氨酸可显著增加高脂喂养胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,但对正常大鼠胰岛素敏感性无明显影响。2.亮氨酸可能是通过改善骨骼肌、肝脏及脂肪的胰岛素信号,增加胰岛素敏感性,进而改善胰岛素抵抗。
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