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[目的](1)研究鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对心脑血管疾病的保护作用。(2)探讨鼠尾草酸对脑缺血再灌注损伤的保护作用及可能的分子机制。[方法](1)采用小鼠急性脑缺血缺氧、体内血栓以及氯仿诱导的心律失常模型来评价鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对小鼠心脑血管的保护作用。(2)建立大鼠大脑中动脉局灶性缺血模型。造模前7天每天灌胃给药1次,末次给药后,用改良的线栓法制备大鼠大脑中动脉局灶性缺血模型,检测大鼠凝血功能、血小板聚集以及血细胞计数,同时采用TTC染色检测脑梗塞范围,观察鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对大鼠脑缺血的保护作用。(3)建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型。将SD雄性大鼠随机分为鼠尾草酸高剂量、鼠尾草酸中剂量、鼠尾草酸低剂量、模型组以及假手术组,处理方式同(2)。缺血2h后实施再灌注,采用Zea-Longa进行神经功能评分,TTC染色检测梗死面积,分光光度法检测LDH、GSH-PX以及MDA的表达变化,ELISA检测TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-1β的表达变化,Q-PCR和Western Blot检测氧化应激通路相关分子的表达变化,TUNEL染色检测神经细胞凋亡情况,同时检测大鼠凝血功能、血小板聚以及血细胞计数。[结果](1)鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对小鼠心脑血管疾病有保护作用。在小鼠急性脑缺血缺氧中,乙酰鼠尾草酸显著性延长喘息时间。在心律失常模型中,乙酰鼠尾草酸和鼠尾草酸组心室纤颤发生率与复方丹参、灯盏花素和盐酸普莱洛尔组相近。在体内血栓模型中,乙酰鼠尾草酸组小鼠死亡时间显著性延长。(2)鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对大鼠脑缺血有保护作用。在大鼠大脑中动脉局灶性缺血模型中,鼠尾草酸预处理大鼠神经损伤症状改善,TTC结果显示梗死范围减小;凝血功能显示APTT延长,FIB含量降低,血小板聚集抑制;血常规显示部分生理指标有一定的变化。乙酰鼠尾草酸预处理大鼠血浆ATPP延长、FIB含量减少以及部分血常规生理指标也发生了改变。(3)鼠尾草酸对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用且机制多样。Zea-Longa评分显示再灌注24h时,鼠尾草酸能减轻大鼠神经损伤症状;TTC染色结果显示,鼠尾草酸预处理组大鼠脑梗死范围明显减小;同时FIB含量减少,血小板聚集率降低,血细胞检测,白细胞计数减少。在鼠尾草酸低剂量组MAD含量显著减少,在高剂量与中剂量中谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶的活性显著升高。ELISA检测结果显示,鼠尾草酸预处理TNF-α、TNF-β、IL-1和IL-1 β的表达增加。Q-PCR结果显示,鼠尾草酸处理可以提高皮质中AKT、eNOS、ERK5、HOX-1、Keap1、MEK5、Nrf2及TRPV4 mRNA的表达,而海马中表达水平降低;蛋白免疫印迹显示,鼠尾草酸预处理后皮质MEK5和AKT表达增多,Keap1表达减少,其它蛋白表达也有不同的影响。TUNEL染色显示,高剂量和中剂量组凋亡细胞显著性减少。[结论](1)在小鼠急性脑缺血缺氧、小鼠体内血栓、小鼠心律失常以及大鼠大脑中动脉局灶性缺血中鼠尾草酸和乙酰鼠尾草酸对部分指标有一定的改变,具有心脑血管疾病保护作用。二者具有不同的生物活性,可能与化合物极性、电负性以及酸碱度改变有关。(2)在脑缺血再灌注损伤模型中,鼠尾草酸能减少大鼠皮质的梗死范围,改善神经功能,具有保护作用。研究显示它对脑组织中氧化应激通路相关蛋白的表达,炎症因子水平,氧自由基以及细胞凋亡以及凝血功能等有影响,其机制可能与抗氧化应激、抗凋亡、抗炎症相关。