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背景:甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,近年来发病率逐年上升,其中由滤泡旁细胞恶性增殖形成的甲状腺髓样癌（Medullary thyroid carcinoma,MTC）约占3%10%。MTC可分为遗传型（Hereditary medullary thyroid carcinoma,HMTC）和散发型（Sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC）两种,其恶性程度介于分化型与未分化型甲状腺癌之间,具有侵袭性强、易转移、复发以及预后差的特点。目前甲状腺癌诊断以超声引导下细胞穿刺活检为首选,但该方法在MTC的术前诊断中价值有限;且MTC对放化疗和131I碘治疗不敏感,外科手术仍是临床MTC治疗的主要手段。因此,针对MTC早期诊断和治疗的局限性,寻求特异性的分子标记对MTC的诊断、治疗具有重要意义。RET和RAS基因突变是MTC重要的遗传改变,在MTC的发生发展过程中起关键作用,目前二者已成为MTC诊断、治疗的重要分子标志和靶点。CTn（降钙素）和PCT（降钙素原）是由滤泡旁细胞分泌的多肽,其中CTn是MTC诊断和复发监测的主要标志物。PTHR1（甲状旁腺素受体1）和ATF4（转录激活子4）在多种恶性肿瘤组织中表达上调并与肿瘤进展、预后相关。但是目前尚无在MTC组织中探讨PCT、PTHR1、ATF4蛋白表达与临床病理参数的关系以及RET突变与CTn、PCT、PTHR1、ATF4蛋白表达的相关性。目的:本研究主要探讨SMTC组织中RET、HRAS突变和CTn、PCT、PTHR1、ATF4表达情况及临床意义,并初步研究RET突变与CTn、PCT、PTHR1和ATF4表达的相关性,为MTC的诊断、预后评估和靶向治疗提供参考依据。方法:收集甘肃省肿瘤医院2007年1月至2018年12月术后病理确诊的SMTC患者64例,并收集结节性甲状腺肿55例和正常甲状腺组织35例作为对照。应用PCR扩增产物直接测序法检测RET、HRAS突变,免疫组织化学SP法检测CTn、PCT、PTHR1及ATF4蛋白的表达。结果:1.在SMTC患者组织中RET基因的突变率为37.5%（24/64）,其中M918T位点的突变率高达18.8%（12/64）。而在结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织中没有检测到该基因的突变。相关性分析显示,RET突变与患者肿瘤大小、淋巴结转移和包膜侵犯有关（P值均<0.05）。同时,在MTC、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织中均未检测到HRAS突变。2.CTn和PCT在SMTC组织中阳性率分别为90.6%（24/64）和67.2%（43/64）,均高于结节性甲状腺肿组的78.2%（43/55）、47.3%（26/55）和正常甲状腺组的68.6%（24/35）、37.1%（13/35）,二者表达与患者肿瘤大小、淋巴结转移有关（P值均<0.05）。同时,CTn表达强度与RET突变呈正相关（r=0.507,P=0.000）,而PCT表达与RET突变无关（P>0.05）。3.SMTC组织中PTHR1阳性率为81.3%（52/64）,明显高于结节性甲状腺肿组的69.1%（38/55）和正常甲状腺组的60.0%（21/35）,其表达仅与患者肿瘤大小有关（P<0.05）。PTHR1表达强度与RET突变呈正相关（r=0.364,P=0.003）。4.ATF4在SMTC、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织中阳性率分别为43.8%（28/64）、72.7%（40/55）和34.3%（12/35）,其表达与患者肿瘤大小、淋巴结转移有关（P值均<0.05）。ATF4表达与RET突变呈负相关（r=﹣0.293,P=0.019）。结论:1.检测RET突变有助于甲状腺良恶性肿瘤的诊断、鉴别诊断及SMTC的危险度分级。2.CTn和PCT在SMTC组织中呈高表达,CTn作为MTC的肿瘤标志物,其表达强度与RET突变有关。同时PCT可作为SMTC的重要分子生物学指标并对评估预后有指导价值。3.PTHR1表达升高和ATF4表达降低可能在SMTC的发生、进展过程中有重要作用,二者表达均与RET突变有关。但二者是否可以作为SMTC的特异性分子标记还需进一步研究。