代谢型谷氨酸受体（mGluRs）属于C类G-蛋白偶联受体（GPCRs）,主要分布于中枢神经系统,是多种精神类及神经退行性疾病潜在的药物靶标。mGluRs共包含8个亚型(mGluR_1-8),根据其序列同源性、信号传导机制及药理学特性可进一步分为3种类型:Ⅰ（mGluR₁和mGluR₅）,Ⅱ（mGluR₂和mGluR₃）,和Ⅲ（mGluR₄,mGluR₆,mGluR₇和mGluR₈）。目前,Ⅰ型mGluRs处于研究的最前沿,其多个别构抑制剂分子（NAMs）在临床前及临床研究中表现出优异的治疗效果。比如,作用于mGluR₅的别构抑制剂分子dipraglurant被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PD-LID的治疗。与此同时,多个mGluR₅的NAMs正在或已经进行临床研究。但是,mGluR₁的NAMs迄今为止没有分子进入过临床研究,而NAMs与mGluR₁之间结合模式的缺失更是限制了该类药物的研究。此外,mGluR₅和mGluR₁同属于Ⅰ型mGluRs,二者别构位点的序列相似性高达78.5%,这为先导化合物初始设计和药物分子成功研发过程中如何优化药物与靶标之间的选择性提出了挑战。本论文结合多种计算模拟手段,包括分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算、配体-受体相互作用指纹分析和药效团模型构建等,从分子层面揭示了多个NAMs分子与mGluR₅和mGluR₁别构位点之间的结合模式,并深入探究NAMs在两个高保守性受体亚型间的选择性机制,旨在为针对mGluR₅和mGluR₁设计新型别构抑制剂提供基础,主要研究内容包括以下三个部分:第一部分:NAMs与mGluR₅的结合模式研究。为了系统地研究NAMs与mGluR₅的结合模式,选择了5个不同结构的正处于临床研究中的NAMs（mavoglurant,dipraglurant,basimglurant,STX107,fenobam）为研究对象,首先通过分子对接获得配体-受体复合物初始构象,然后进行分子动力学模拟和结合自由能预测,并通过氨基酸虚拟突变模拟的结合自由能计算值与实验值之间的相关性比对所构建的药物与靶标之间的结合模式进行验证。进一步对氨基酸残基结合自由能贡献分析,识别出mGluR₅中11个氨基酸(I625^2.46,I651^3.36,S654^3.39,P655^3.40,L744^5.44,W785^6.50,F788^6.53,M802^7.32,V806^7.36,S809^7.39和A810^7.40)对NAMs的共性结合模式起着重要作用。第二部分:NAMs与mGluR₁的结合模式研究。基于4个选择性的mGluR₁NAMs（FITM,BDBM50301534,EMQMCM,JNJ16259685）,通过上述方法研究了NAMs在mGluR₁中的结合模式。最终发现了NAM-mGluR₁体系中主要能量贡献的6个Hot Spots氨基酸残基:N760^5.47,F801^6.53,L757^5.44,V664^3.36,T815^7.32,V753^5.40和11个Warm Spots氨基酸残基:L648^2.56,R661^3.33,G665^3.37,S668^3.40,T748^ECL2,P756^5.43,I797^6.49,W798^6.50,I812^7.29,A818^7.35和V819^7.36,揭示了NAMs在mGluR₁中的共性结合模式以及不同活性的NAMs与mGluR₁相互作用的分子机制。第三部分:NAMs对mGluR₅和mGluR₁选择性机制研究。药物的选择性是药物靶向性和安全性的基础,在药物设计领域获得广泛关注。通过对比分析上述两类别构抑制剂分子分别与mGluR₅和mGluR₁的结合,从相互作用的构象、能量及指纹分析三个方面深入探究了NAMs对受体的选择性机制。结果表明,3对保守性氨基酸(mGluR₅:L744^5.44,N747^5.47,W785^6.50;mGluR₁:L757^5.44,N760^5.47,W798^6.50)和6对非保守性氨基酸(mGluR₅:I651^3.36,P655^3.40,S658^3.43,M802^7.32,S805^7.35,A810^7.40;mGluR₁:V664^3.36,S668^3.40,C671^3.43,T815^7.32,A818^7.35,V823^7.40)在NAMs对mGluR₅与mGluR₁的选择性中起关键作用。综上所述,本研究揭示了骨架结构不同的NAMs与Ⅰ型mGluRs之间的精细的结合模式,基于结合模式进一步阐明了别构抑制剂对mGluR₅与mGluR₁的选择性机制,为进一步设计骨架结构新颖、活性高和具有优良选择性的NAMs提出了一定的理论依据,希望为严重影响人类生活质量的精神类及神经退行性疾病治疗药物的研发提供新的方法及策略。