目的:缺氧是肿瘤微环境的重要特征,与细胞增殖、转移、肿瘤免疫反应和耐药性都有着密切的关系。而这些因素都将进一步促进了肿瘤进展并最终导致病人预后不良。然而,在肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）中缺氧应激对于肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）、药物敏感性和免疫治疗的潜在作用仍不十分清楚。方法:通过无监督聚类在HCC中区分出不同的缺氧表型,寻找HCC缺氧相关的特征基因,以构建缺氧相关评分模型Hypoxia＿DEGs＿Score。模型用于量化缺氧状态并预测病人的预后情况。我们使用4个独立来源的数据集对评分模型的预后预测能力进行验证。通过相关性分析发现了模型中的特征基因C12orf75与Hypoxia＿DEGs＿Score的显著相关性,并通过si RNA干扰C12orf75的表达来探索C12orf75对HCC增殖、侵袭和转移的影响。接着我们运用该模型揭示了缺氧条件下体细胞突变、拷贝数变异、DNA甲基化修饰、N6-甲基腺苷修饰和TME的改变对于HCC发生发展的影响。我们还分析了Hypoxia＿DEGs＿Score与免疫治疗疗效和药物反应之间的的关联性。并且通过缺氧药物实验,验证了药物相关研究的有效性。结果:根据缺氧特征,对多个HCC队列进行了系统性的、全面的分析。构建了具有良好的生存预测价值的Hypoxia＿DEGs＿Score生存预测模型。模型中的特征基因C12orf75不仅与Hypoxia＿DEGs＿Score呈现显著正相关,而且能够作为HCC的预后预测因子。并且干扰C12orf75的表达能够抑制HCC的增殖、迁移和侵袭。在缺氧的HCC中,体细胞突变、拷贝数变异和DNA甲基化与缺氧变化密切相关,并且它们参与了肿瘤的发生、进展、转移和耐药。在HCC中,加重的缺氧应激会伴随免疫排除状态和免疫抑制细胞浸润的增加,这些都提示免疫治疗效果不佳。在IMvigor210和GSE78220队列的验证分析中,我们发现具有高Hypoxia＿DEGs＿Score的病人的治疗结局和预后都较差。通过Hypoxia＿DEGs＿Score与药物反应相关性分析以及对应的缺氧药物反应实验,我们发现了Hypoxia＿DEGs＿Score高的病人可能受益于靶向细胞周期信号通路的药物。然而,他们对抑制PI3K/m TOR通路的药物产生抵抗。结论:缺氧应激从基因组学、转录组学和表观遗传水平改变了HCC的生物学行为、促进了HCC的发生和发展。Hypoxia＿DEGs＿Score能够预测HCC病人的预后,对于TME的改变、免疫治疗的疗效、药物的反应都有良好的预测效果。因此,Hypoxia＿DEGs＿Score有助于为肝细胞癌病人提供更好的个性化治疗方案。