研究背景急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）是严重影响我国居民健康的主要心血管疾病之一,其发病日趋年轻化且呈持续增长态势,已成为我国重要的公共卫生问题之一。而随着病情的持续进展,AMI后引起的一系列复杂的病理改变会导致心室重构（ventricular remodeling,VR）的发生。AMI后VR可进一步引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至心源性猝死,对AMI的预后至关重要。目前西医药物治疗和再灌注治疗虽能一定程度上改善AMI后VR,但在疗效、费用、副作用和耐药性等方面仍不令人满意。中医药具有多途径、多层次、多环节、多靶点的作用特点,能安全有效地改善心室重构,发挥治疗优势。愈梗通瘀方是治疗心肌梗死的代表性方药之一,为陈可冀院士经验方,临床应用于心肌梗死急性期及恢复期患者的治疗,效果显著,能改善心室重构及患者预后。但目前关于愈梗通瘀方防治AMI后VR的相关临床研究较少,且其作用机理尚不明确。因此,本课题采用临床回顾性研究结合动物实验研究以探索愈梗通瘀方干预AMI后VR的疗效及作用机制,以期为愈梗通瘀方在防治AMI后VR提供客观的理论依据。第一部分愈梗通瘀方干预急性心肌梗死后心功能及心室重构的回顾性研究目的:探索愈梗通瘀方防治急性心肌梗死后患者心功能及心室重构的临床疗效及优势。方法:本研究采用回顾性队列研究设计,收集2015年10月至2021年10月于中国中医科学院西苑医院心血管门诊就诊及病房住院的AMI气虚血瘀证患者的相关资料。以西医常规治疗为基础,将是否联合应用愈梗通瘀方设为暴露因素,分为暴露组（愈梗通瘀方联合西医常规治疗组）与非暴露组（西医常规治疗组）,通过比较两组治疗4周前后中医证候积分、Killip心功能分级、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、hs-CRP及MACE的发生情况,探讨愈梗通瘀方防治AMI后VR的临床疗效及优势。结果:（1）基线情况:共纳入21 1例患者,其中暴露组106例,非暴露组105例。两组在危险因素、既往史、治疗情况、血清学指标方面均无统计学差异,均衡可比（P＞0.05）。（2）中医证候:治疗前,暴露组与非暴露组患者在各症状及总积分上均无统计学差异（P＞0.05）;治疗后,暴露组与非暴露组患者在各症状及总积分上均较治疗前明显减少,且暴露组各症状及总积分均低于非暴露组,中医证候总有效率高于非暴露组,差异具有统计学意义（P＜0.01）。（3）Killip心功能分级:治疗前,暴露组与非暴露组患者在Killip心功能分级比较上无统计学差异（P＞0.05）。治疗后暴露组Killip心功能分级改善情况优于非暴露组,差异具有统计学意义（P＜0.01）。（4）心脏彩超指标:治疗前,暴露组与非暴露组患者LVEF及LVEDD 比较无统计学差异（P＞0.05）;治疗后,暴露组与非暴露组患者LVEF均较治疗前显著升高,LVEDD均较治疗前明显缩小,且暴露组LVEF升高及LVEDD缩小均较非暴露组更明显,差异具有统计学意义（P＜0.01）。（5）血清学指标:治疗前,暴露组与非暴露组患者NT-proBNP、hs-CRP比较无统计学差异（P＞0.05）;治疗后,暴露组与非暴露组患者NT-proBNP、hs-CRP均较治疗前明显下降,且暴露组NT-proBNP、hs-CRP均较非暴露组更低,差异具有统计学意义（P＜0.01）。（6）MACE:治疗后两组MACE事件发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。结论:在西医常规治疗基础上联合应用愈梗通瘀方可有效减轻AMI患者临床症状,提高临床疗效,升高LVEF,缩小LVEDD,降低NT-proBNP、hs-CRP,改善心功能,延缓心室重构,且治疗效果优于单纯西医治疗。第二部分:愈梗通瘀方干预急性心肌梗死后大鼠心室重构的作用及机制研究目的:评价愈梗通瘀方对AMI后大鼠VR的疗效并探索其可能的作用机制。1愈梗通瘀方干预急性心肌梗死后大鼠心功能及心室重构的药效学研究方法:采用结扎LAD方法构建AMI大鼠模型,将大鼠随机分为5组:假手术组（Sham）、模型组（Model）、阳性药卡托普利组（ACEI）、低剂量愈梗通瘀方组（L-YGTY）、高剂量愈梗通瘀方组（H-YGTY）,每组9只,连续干预4周。心脏超声检测心功能;TTC染色观察心肌梗死面积大小;HE染色观察心肌病理组织形态;Masson染色观察AMI后大鼠心肌纤维化程度;ELISA检测血清中 CK-MB、BNP、AngⅡ、TNF-α、IL-6、IL-10、SOD、MDA 水平,以评估愈梗通瘀方干预急性心肌梗死后大鼠心功能及心室重构的疗效。结果:（1）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠LVEDD和LVESD明显增大（P＜0.01）,LVEF和LVFS显著下降（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY 组大鼠对 LVEDD、LVESD、LVEF、LVFS 均无明显改善（P＞0.05）;而H-YGTY组及ACEI组大鼠均能缩小LVEDD和LVESD（P＜0.05）,提高LVEF和LVFS（P＜0.05）。（2）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌梗死面积明显增大（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组、H-YGTY组、ACEI组大鼠心肌梗死面积显著减小（P＜0.01）。与Sham组大鼠比较,Model组大鼠HWI明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,H-YGTY组与ACEI组大鼠HWI均显著下降（P＜0.01）,而L-YGTY组大鼠则无统计学差异（P＞0.05）。（3）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌组织排列紊乱,疏松,间隔增宽,伴有大量炎性细胞浸润及纤维化改变。与Model组大鼠比较,L-YGTY组、H-YGTY组、ACEI组大鼠心肌组织病理改变明显减轻。（4）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠CVF明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组、H-YGTY组、ACEI组大鼠CVF均减小,且H-YGTY组、ACEI组减小更显著（P＜0.01）。（5）与 Sham 组大鼠比较,Model 组大鼠 CK-MB、AngⅡ、BNP均明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,H-YGTY组与ACEI组大鼠CK-MB、AngⅡ、BNP 均明显降低（P＜0.01）;L-YGTY 组大鼠 CK-MB 及 BNP均明显下降（P＜0.01）,但对AngⅡ无明显改善作用（P＞0.05）。（6）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠TNF-α及IL-6均明显升高（P＜0.01）,IL-10明显下降（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组、H-YGTY组、ACEI组大鼠TNF-α及IL-6均显著降低（P＜0.01）;IL-10明显升高（P＜0.01）。（7）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠MDA明显升高（P＜0.01）,SOD明显下降（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,H-YGTY组与ACEI组大鼠MDA均显著降低（P＜0.01）;SOD明显升高（P＜0.01）;L-YGTY组大鼠MDA明显下降（P＜0.01）,但对SOD无明显作用（P＞0.05）。结论:愈梗通瘀方能减轻心肌损伤,降低胶原容积分数,减小梗死面积和心脏质量指数,改善心功能,抑制炎症反应及氧化应激,延缓心室重构。2愈梗通瘀方对急性心肌梗死后大鼠心脏TGF-β/Smads通路影响的实验研究方法:动物造模、分组及干预同上一部分。TUNEL法检测AMI后大鼠心肌细胞凋亡情况,并通过Western Blot技术检测AMI后大鼠心肌组织中CollagenⅠ、CollagenⅢ、Bax、Bcl-2、Cleaved-Caspase3、TGF-β1、Smad2、Smad3、p-Smad2、p-Smad3、Smad7 蛋白表达情况,RT-qPCR 技术检测 TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7基因表达情况,以进一步明确愈梗通瘀方的作用机制。结果:（1）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌组织中CollagenⅠ及CollagenⅢ蛋白表达均明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组大鼠心肌组织中CollagenⅢ蛋白表达降低（P＜0.05）,CollagenⅠ蛋白表达无统计学差异（P＞0.05）;H-YGTY组大鼠心肌组织中CollagenⅠ（P＜0.05）及CollagenⅢ蛋白表达均降低,且CollagenⅢ蛋白表达降低更明显（P＜0.01）;ACEI组大鼠心肌组织中CollagenⅠ及CollagenⅢ蛋白表达均显著降低（P＜0.01）。（2）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠AI明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,H-YGTY组（P＜0.05）及ACEI组大鼠AI均下降,且ACEI组下降更明显（P＜0.01）。而L-YGTY组大鼠AI无统计学差异（P＞0.05）。（3）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌组织中Bax、Cleaved-Caspase3蛋白表达明显升高（P＜0.01）,Bcl-2蛋白表达明显下降（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组大鼠心肌组织中Cleaved-Caspase3蛋白表达明显降低（P＜0.01）,Bax、Bcl-2蛋白表达无统计学差异（P＞0.05）;H-YGTY组大鼠心肌组织中 Bcl-2 蛋白表达升高（P＜0.05）,Bax（P＜0.05）、Cleaved-Caspase3蛋白表达降低,且Cleaved-Caspase3蛋白表达降低更显著（P＜0.01）;ACEI组大鼠心肌组织中Bcl-2蛋白表达升高（P＜0.05）,Bax、Cleaved-Caspase3蛋白表达显著降低（P＜0.01）。（4）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌组织中 Smad7 蛋白表达明显降低（P＜0.01）,TGF-β1、p-Smad2/Smad2（P＜0.05）、p-Smad3/Smad3（P＜0.05）蛋白表达升高,其中TGF-β1蛋白表达升高更明显（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,H-YGTY组及ACEI组大鼠心肌组织中的 TGF-β1、p-Smad2/Smad2、p-Smad3/Smad3 蛋白表达均降低（P＜0.05）,Smad7蛋白表达均显著升高（P＜0.01）;而L-YGTY组大鼠心肌组织中TGF-β1、p-Smad2/Smad2、p-Smad3/Smad3、Smad7 蛋白表达均无统计学差异（P＞0.05）。（5）与Sham组大鼠比较,Model组大鼠心肌组织中Smad7 mRNA表达明显降低（P＜0.01）,TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA 表达明显升高（P＜0.01）。与Model组大鼠比较,L-YGTY组大鼠心肌组织中TGF-β1、Smad3 mRNA表达均明显降低（P＜0.01）,而Smad2、Smad7 mRNA表达均无统计学差异（P＞0.05）;H-YGTY组及ACEI组大鼠心肌组织中的TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表达均明显降低（P＜0.01）,Smad7 mRNA表达均显著升高（P＜0.01）。结论:愈梗通瘀方能调控CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达来抑制心肌纤维化;还能降低凋亡指数,调控Bcl-2、Bax、Cleaved-Caspase3相关凋亡蛋白表达来抑制细胞凋亡;并可能通过调节TGF-β/Smads信号通路来抑制心肌纤维化、减少细胞凋亡,从而延缓心室重构。