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缺血预适应(Ischemic preconditioning)是指对脑预先进行程度较轻的缺血处理，可以降低随后的致死性缺血的损伤作用，发挥脑保护作用。由于缺血预适应在临床应用受到限制。因此药理性预适应的概念应运而生。药理性预适应(Pharmacological Preconditioning)是指应用某些活性物质的直接／间接药理作用来发挥类似预适应的保护作用。这一概念的提出不仅有助于了解机体内的抗损伤机制，还有助于寻找脑保护的新途径，为创新药物发现提供了新思路。 通过对大鼠脑缺血保护机制的研究，对相应的靶点建立药物筛选模型。结合本室的相关研究将入围药物应用于动物脑缺血模型，观察其对脑缺血的保护作用，并对其作用机制进行初步研究。 第一部分 脑缺血预适应的保护机制 1．缺血预适应对大鼠脑缺血的保护作用 在本研究中，我们采用接扎大鼠双侧颈总动脉方式观察缺血预适应对大鼠大脑中动脉梗塞的保护作用。与单纯MCAO组比较，预适应可以显著降低大鼠梗塞面积(P＜0.001)，提示预适应处理可以降低脑损伤程度；在倾斜板实验中，预适应梗塞组在倾斜板上停留时间明显短于单纯MCAO组(P＜0.001)。预适应后梗塞组的评分显著低于MCAO组的评分(P＜0.01)，表明预适应可以明显改善大脑中动脉梗塞所致的行为学异常。 预适应后梗塞组大鼠脑匀浆中ATP含量、GSH活性显著高于MCAO组(P＜0.05)；预适应后梗塞组大鼠脑匀浆中MDA、LA含量显著低于MCAO组(P＜0.05)。缺血区大脑对自由基的清除能力下降，缺血预适应可以纠正这种变化，同时使大鼠的行为学改善，平衡能力增强；改善能量供应，清除氧自由基。 2．缺血预适应对线粒体功能的保护 提取缺血大鼠皮层线粒体，观察缺血预适应对大鼠脑线粒体功能的影响。在线粒体复合酶系统活性测定实验中，单纯接扎大鼠双侧颈总动脉，可以导致线粒体复合酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性的增强；而在预适应处理6h后，这些酶的活性都恢复至正常水平。 预适应后梗塞组中线粒体膜肿胀低于MCAO组(P＜0.001)，线粒体膜流动性好于MCAO组(P＜0.01)。预适应后梗塞组线粒体膜电位仅下降12.39％，与假处