生物体内的活性氧(ROS)作为一把双刃剑,既可作为第二信使在细胞信号传导通路途径中扮演着重要的角色,又能引起细胞损伤。体内活性氧的过量产生(氧化应激)会引起细胞膜脂质、DNA和蛋白质分子的氧化性损伤,导致癌症、衰老和退行性疾病,而生物抗氧化剂的摄入可以有效地降低体内的氧化应激,预防和治疗这些疾病。本论文以天然抗氧化剂和癌预防试剂的明星分子白藜芦醇和姜黄素为先导化合物,通过共轭链延长等方法设计合成了一系列类似物,研究了它们的抗氧化、促氧化和癌预防活性,并对其构效关系和分子机制进行了探讨,其主要成果和创新点为：1、从自由基化学的角度对白藜芦醇母体分子进行结构修饰,通过Wittig-Horner反应构建了8个长共轭链白藜芦醇类似物,其中6个为新化合物(化合物B2-B6,C1),并首次系统地研究了它们的抗氧化能力(包括在均相体系中的给氢和给电子能力以及在异相介质中的抗溶血活性)和抑制癌细胞增殖及诱导癌细胞凋亡的活性。实验结果表明：共轭链的延长(在两个苯环之间引入额外的双键)是提高白藜芦醇类似物抗氧化活性的重要策略。更为重要的是,具有4,4’-二羟基的三烯C3作为重要的先导化合物,呈现出比白藜芦醇更为优异的抗氧化、抑制癌细胞增殖和诱导其凋亡活性。2、针对姜黄素在生理条件下的不稳定性,我们通过对芳香环上取代基和中心亚甲基结构的改变合成了两个系列的姜黄素类似物(化合物1-12),系统研究了它们的稳定性、抗氧化、抑制癌细胞增殖和诱导其凋亡活性以及对细胞周期干预情况,希望发现更加稳定和具有更高癌预防活性的化合物。实验结果表明：(a)姜黄素类似物的稳定性不仅与芳香环上取代基的改变有关,而且也受中心亚甲基结构变化的影响；(b)姜黄素类似物的酚羟基对ABTS·+的清除起着重要作用,中心亚甲基烯醇式羟基也有贡献;(c)在化合物1-12中,姜黄素类化合物抑制癌细胞增殖活性的提高与其稳定性相关,其中化合物9(中间具有五碳单元的类似物)显示出了较好的稳定性和抑制HepG2细胞增殖活性;(d)姜黄素类化合物抑制癌细胞增殖的活性与其诱导癌细胞在G2/M期阻滞相关。3、针对姜黄素的不稳定性主要来自其活性亚甲基单元,我们通过Knoevenagel缩合以及苯环的插入来消除活性亚甲基单元,合成了长共轭姜黄素类似物13和14。在这两个分子中,两个α,β-不饱和羰基单元(麦考尔加成受体)和邻甲氧基苯酚单元被保留。我们发现：13和14显示出更为优异的稳定性、亲脂性、抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞活性,其中抑制HL-60和HepG2细胞增殖的活性远优于姜黄素,甚至好于化疗药依托泊营(VP-16)。这些化合物能够通过促进细胞内ROS的生成和线粒体膜电位的耗散,从而抑制HepG2细胞增殖和诱导其凋亡。更为重要的是,13和14更高的抑制HepG2细胞增殖和诱导其凋亡的活性与其更强的促氧化活性相关。进一步地,我们通过ABTS·+的清除实验和氧化电位的测定评价了它们的电子转移能力,使用紫外可见光谱、核磁和质谱评价了它们的亲电性(麦克尔加成受体活性)。结果显示：化合物13呈现出最高的麦克尔加成受体活性。这个结果一致于其最高的抑制HepG2细胞增殖和诱导其凋亡的活性,说明麦克尔加成受体活性在促进ROS的生成和改变细胞内的氧化还原状态上扮演着重要的角色。尽管这种促氧化介导的细胞凋亡机理仍需进一步研究,但是我们的结果为设计姜黄素和促氧化导向的癌预防试剂提供了重要的信息。总之,我们的研究为基于白藜芦醇和姜黄素的癌预防和癌治疗药物的设计提供了理论基础和实验依据。