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弥漫硬化型(Diffuse sclerosing variant,DSV)甲状腺乳头状癌是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)中一种少见但侵袭性强的组织学亚型;其淋巴结转移率、腺体外侵犯率、远处转移率、复发及死亡率均明显高于经典型PTC。由于DSV侵袭性强、预后较差,因此本病需要更彻底、更全面的手术治疗。然而,DSV目前主要仍需通过术后病理明确诊断,其术前诊断尚存在一定困难,不利于患者的早期治疗。深入了解DSV的临床特点,分析本病的术前诊断线索可有助于外科医师评估病情,制定更全面、更合理的手术策略。研究目的1.通过DSV与其他类型PTC(Non-DSV)临床特点的比较,分析DSV的临床特点。2.建立Logistic回归模型,分析DSV的术前诊断线索,提高DSV的术前诊断率。3.对部分DSV病例作全基因组测序分析,探索可用于术前诊断的特异性遗传学改变。资料与方法1.检索2012-2017年于广州市第一人民医院住院治疗的DSV及Non-DSV病例,纳入符合条件的病例(DSV:21例,Non-DSV:449例)作进一步分析。2.分析DSV与Non-DSV之间一般情况(性别及发病年龄)的差异。3.分析DSV与Non-DSV之间临床症状的差异。4.分析DSV与Non-DSV之间影像学特点差异。5.分析DSV与Non-DSV之间实验室检查结果(甲状腺功能及甲状腺抗体滴度水平)的差异6.分析细针穿刺细胞学检查(Fine needle aspiration cytology,FNAC)对DSV与Non-DSV术前诊断情况的差异,分析两组的细胞学特征。7.分析DSV与Non-DSV之间BRAFV600E基因突变情况差异。8.构建Logistic回归模型,分析DSV术前独立预测因素,计算模型的准确度、敏感度及特异度,并绘制ROC曲线,计算曲线下面积。9.对部分DSV病例进行全基因组测序分析,探索特异性的遗传学改变。研究结果1.DSV组女性比例为76.2%,Non-DSV组女性比例为78.0%,两组间性别的差异无统计学意义(P>0.05)。DSV组平均年龄为28.4±11.1岁(年龄范围:12-55岁),Non-DSV组平均年龄为45.1±14.5岁(年龄范围:10-84岁);两组间年龄的差异具有统计学意义(P<0.05)。2.DSV组患者以颈前区肿大为主要临床症状(85.7%),Non-DSV组患者大部分无明显临床症状(56.6%);两组间临床症状的差异具有统计学意义(P<0.05)。3.DSV组(70.0%)甲状腺抗体升高的比例明显高于Non-DSV组(35.6%),两组间甲状腺抗体滴度升高差异具有统计学意义(P<0.05)。DSV组(5.3%)出现甲状腺功能异常(功能亢进或减退)的比例稍低于及Non-DSV组(6.5%),两组间甲状腺功能异常差异不具有统计学意义(P>0.05)。4.腺体弥漫性肿大、回声不均匀、病灶边界模糊、纵横比<1及散在分布的微小钙化是DSV组的主要超声表现,与Non-DSV组的超声表现存在差异,且差异具有统计学意义(所有P值均小于0.05)。DSV组76.2%病例术前超声发现颈部异常淋巴结,其比例高于Non-DSV组(31.2%);两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。5.DSV组发生BRAFV600E基因突变比例低于Non-DSV组(DSV:37.5%,NonDSV:79.2%);两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。6.构建Logistic回归模型;腺体弥漫性肿大、回声不均匀、病灶边界模糊及散在分布的微小钙化是DSV术前独立预测因素(所有P值均小于0.05);回归模型预测DSV的准确度、敏感度及特异度分别为99.5%、89.5%及99.0%。绘制ROC曲线图,曲线下面积为0.97,P<0.05,95%置信区间为(0.92,1.00)。7.2例DSV进行全基因组测序分析,发现3个与肿瘤相关的突变位点(MTND5P3、MUC3A及FAM86B2)。结论DSV的发病年龄、临床症状、甲状腺抗体滴度及超声表现与Non-DSV存在差异。腺体弥漫性肿大、回声不均匀、病灶边界模糊及病灶内散在分布的微小钙化(“暴风雪”样改变)是DSV重要的术前诊断线索。临床发现上述特征时高度可疑DSV,尤其对于年轻患者,更需提高警惕。明确本病的术前诊断线索有助于外科医师判断手术的必要性及制定合理的手术策略。此外,进一步探索DSV特异性的遗传学改变有利于本病的精准诊断及合理治疗。