作为治疗肿瘤最有效的化疗药物之一,顺铂被广泛用于单一治疗或与其他细胞毒性药物以及放射等疗法联合使用治疗癌症。尽管在临床抗肿瘤治疗中取得了巨大的成功,严重的毒副作用和耐药性等缺点限制了二价铂药物的应用。四价铂配合物的物理化学性质与二价铂配合物存在显著的不同。四价铂配合物的轴向拥有两个额外的配体,为铂类药物的设计提供了独特的方法来改变药物的动力学和药效学性质。本文中,我们将非甾体抗炎药吲哚美辛、肿瘤靶向基团生物素、雌激素受体抑制剂他莫昔芬、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAA以及香豆素类衍生物引入四价铂配合物的轴向位置,以期获得具有潜在应用前景的新型铂类抗肿瘤配合物。肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移等部病理过程中始终伴随着慢性炎症。我们将非甾体抗炎药吲哚美辛引入四价铂配合物的轴向位置,得到了一系列具有抗炎功能的双靶点四价铂配合物。在此基础之上,我们将具有肿瘤细胞靶向功能的生物素引入四价铂,得到能够靶向肿瘤细胞的双靶点四价铂配合物II-11。研究显示,II-11在生物素过表达的肿瘤细胞中的积累量显著高于正常细胞,并且能够能够被抗坏血酸还原,释放出活性部分。II-11对所测试的肿瘤细胞株具有显著的靶向抑制作用,并且能够克服SGC7901/CDDP细胞的顺铂耐药性。此外,化合物II-11能够抑制环氧合酶(COX),减少肿瘤相关的炎症,降低高侵袭性PC-3细胞的侵袭能力,以及扰乱毛细血管样小管结构的形成,发挥协同抑制肿瘤的作用。耐药性已经成为临床乳腺癌他莫昔芬治疗失败的主要原因。我们将对雌激素受体具有高度亲和能力的竞争性抑制剂他莫昔芬与铂类抗肿瘤配合物共价偶联,得到了一系列具有双靶点的四价铂配合物。基于他莫西芬的四价铂配合物不仅对雌激素受体阳性和阴性乳腺癌细胞具有显著的细胞毒性,而且能够逆转TamR-MCF-7细胞的他莫昔芬耐药性。对接实验和细胞摄取数据表明,典型化合物III-3保持了与雌激素受体的亲和能力,并且能够通过细胞膜表面雌激素受体介导的途径进入细胞,表现出细胞选择性。初步机制研究表明,该类配合物能够通过激活线粒体相关的细胞凋亡途径,从而诱导肿瘤细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过催化组蛋白末端赖氨酸残基的去乙酰化从而调节基因的复制、转录等过程,在大多数肿瘤细胞中HDACs的表达上调。我们将HDACs抑制剂SAA引入四价铂,设计合成了一系列能够作用于DNA、HDACs和PARP-1的四价铂配合物。该类四价铂配合物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性,其中代表性的四价铂配合物SAA1在SGC7901/CDDP细胞中的积累量明显高于顺铂,并且能够克服SGC7901/CDDP细胞的顺铂耐药性。初步的作用机制研究表明,SAA1能够将SGC7901/CDDP细胞周期阻滞在G2/M期,抑制HDACs和PARP-1的活性,并且诱导抑癌蛋白P53表达上调,最终导致细胞凋亡。我们将具有荧光特性的7-羟基香豆素衍生物引入四价铂,合成了具诊断治疗功能的抗肿瘤四价铂前药V-30。研究发现,相较于顺铂,引入7-羟基香豆素衍生物的四价铂配合物V-30的抗肿瘤活性得到显著提高,并且降低对正常细胞HUVEC的毒活性,表现出细胞选择性。此外,肿瘤细胞对V-30的摄取量高于顺铂,V-30进入HCT-116细胞后能够呈现荧光现象。研究表明V-30诱导HCT-116细胞凋亡的机制不同于顺铂,能够将细胞周期阻滞在G0/G1期;V-30能够经由线粒体路径和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路共同诱导HCT-116细胞凋亡。体内抗肿瘤实验显示,相较于顺铂和奥沙利铂,V-30并未表现出明显的抗肿瘤优势,不过毒性更低。