研究背景 心肌肥厚是心肌对各种损伤产生非特异性适应的结果，主要表现为心肌细胞肥大和间质成分的改变(或称心脏重构)，其对心脏的直接作用是增加心衰和心律失常的发生率，减少冠状动脉血流储备、增加心肌缺血事件，因此是引起心血管疾病发生率和死亡率显著升高的独立危险因素。上世纪80年代前对心肌肥厚的研究多集中在心肌细胞本身的异常。进一步研究发现，心脏细胞外基质尤其是心肌胶原的异常改变在心肌重塑发病机制中也起着重要作用。心脏细胞外基质改建，特别是心肌胶原的沉积与心肌细胞肥大不同步发展是促使心肌肥厚由代偿向失代偿转变的主要原因之一。 细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)是广泛存在于细胞之间的一个动态网状结构，主要由胶原构成，除对细胞起支持与连接作用外，还参与细胞的增殖、分化等多种生理过程，并且处于不断产生与降解的动态平衡中。基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一组ECM的重要降解酶，对ECM的稳定有重要作用。转化生长因子β1(TGF-β1)被证实有促进组织纤维化和ECM积聚的作用。对于延缓或防止心肌重塑的发展及其相关机制的研究，一直是心血管领域的热点。 目前，超声心动图是临床上各种不同原因引起的心肌肥厚的主 南京医科大学博士学位论文要无创性诊断方法，也是评价心功能的重要手段。长期以来超声，讼动图对，召功能的研究大多局限于左室整体功能的研究，而对局域心功能的研究甚少。新近发展起来的定量组织速度成像(QTVI)、应变(8)和应变率(SR)成像是近年来应用于临床的超声新技术，为定量评价，衬肌局部和整体的收缩和舒张功能提供了新的手段。超声组织定征背向散射积分能反映心肌结构和功能改变所引起的超声波(高频信号)与组织相互作用的变化，一些临床和实验研究提出心肌超声组织定征背向散射积分与心肌纤维结构特征及，心肌组织中的胶原成分有关，但决定背向散射信号的确切细胞成份还不明确。目的(1)探讨基质金属蛋白酶(MMP一9)及其生理性抑制剂TIMP一1和转化生长因子日1(TGF一日1)在心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑中的作用及氯沙坦干预的效果。(2)探讨阿托伐他汀对去甲肾上腺素诱导的大鼠，衬肌细胞外基质重塑的影响及其可能机制。(3)探讨心肌肥厚大鼠超声背向散射积分的变化情况，及与心肌细胞外基质改变、MMP一9、TIMP一基因转录和蛋白表达的相关性。(4)应用定量组织速度成像(QTVI)、应变(6)和应变率(SR)成像观察原发性高血压病发生向，如胜左心室肥厚及结构正常的患者定量组织速度、应变和应变率参数的变化，探讨上述成像技术在无创评价高血压病患者左心室功能异常的早期诊断及预后判断方面的临床应用价值。 南京医科大学博士学位论文方法 (1)雄性SD大鼠随机分为三组:①对照组(n一8)，②去甲肾上腺素组(n=8)，③去甲肾上腺素+氯沙坦组(n=9)。去甲肾上腺素1.沥mg·kg一，·d一，腹腔注射，2次/日，连续15日，建立心肌肥厚的模型。氯沙坦10mg·kg一‘·d一1早晨一次灌胃给药，连续15日。应用超声心动图及病理学方法(VG染色)评价整体心肌肥厚和组织总体胶原的表达;用免疫组化及逆转录一聚合酶链反应法(RT一PCR)检测工型和111型胶原、MMP一9、TIMp一1和TGF一日1蛋白和mRNA表达情况。(2)SD大鼠随机分为三组:①对照组(n=8)，②去甲肾上腺素组(n=8)，③去甲肾上腺素+阿托伐他汀组(n一9)。阿托伐他汀组50mg’kg一，·d一，/15d早晨一次灌胃给药，连续15d。应用超声心动图、病理学、免疫组化及逆转录一聚合酶链反应方法评价阿托伐他汀对整体，“肌肥厚、总体胶原、I型和1 11型胶原、MMP一9、TIMP一1、TGF一口1和蛋白mRNA表达的影响。(3)SD大鼠腹腔内注射去甲肾上腺素(1.06mg·kg一，·d一，X 15d)，建立心肌肥厚的动物模型，应用HP一SONOS 5 5 00型彩色超声诊断仪采集胸骨旁左室乳头肌短轴切面的背向散射积分标准二维图像，分析室间隔中部心肌的背向散射参数IBS%和CVIB%，并与心肌总体胶原、I型和111型胶原、MMP一9、T工MP一蛋白和mRNA的表达结果进行对比研究。(4)原发性高血压病人68名，向心性左心室肥厚(LVH)患者35例(室间隔平均厚度为14.01士1.98Inm)，无左心室肥厚(NLVH)的高血 南京医科大学博士学位论文压病患者33例(室间隔平均厚度为10.58士1.23mm)。正常对照组33名。二维超声心动图检查测量左室腔内径及室壁厚度。将系统置于TV工状态，分别采集心尖四腔、心尖两腔及左心室长轴切面的连续三个心动周期的动态图像，脱机分析时将取样容积分别置于各室壁的二尖瓣口水平左室基底部和乳头肌水平左室中部的，心内膜下心肌层，获取4个取样点的定量组织速度、应变和应变率曲线，分别测量以上曲线上各取样点的定量组织速度、应变率值以及收缩期最大应变值，取三个，召动周期的平均值。