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研究背景:血栓栓塞事件是原发性膜性肾病(primary membrane nephropathy,PMN)的常见并发症,有关其静脉血栓栓塞事件的研究较多,而其心脑血管事件风险高亦越来越受到关注。目前尚缺乏大规模队列对原发性膜性肾病动、静脉血栓栓塞事件的系统研究,预防性应用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)/华法林、阿司匹林等药物对事件发生的影响,以及他汀类药物和原发病治疗用药如糖皮质激素(glucocorticoid,GCC)、免疫抑制剂(CTX/CNIs)等药物的干预作用,尚缺乏足够的认识。研究目的:系统研究分析我院PMN患者动、静脉血栓栓塞事件的发病率、特点及其相关危险因素,探索预防性应用LMWH/华法林、阿司匹林,以及他汀类药物和原发病治疗用药如糖皮质激素、免疫抑制剂等药物对PMN患者血栓栓塞事件的影响。研究方法:回顾性研究分析766名自2004年1月1日-2016年12月31日间于北京协和医院肾活检病理诊断为PMN的患者或于外院肾活检病理诊断为PMN但于我院规律门诊随诊的患者中的动、静脉血栓栓塞事件发病率,收集基线资料及随诊资料,COX回归生存分析探索相关危险因素,倾向评分匹配法评估分析预防性应用低分子肝素/华法林、阿司匹林对血栓栓塞事件的影响;对比分析他汀类药物应用与否对血栓栓塞事件的干预作用,并分层分析不同效力他汀类药物的影响差别;评估不同原发病初始治疗方案间血栓栓塞事件的风险差异。研究结果:1.总队列766名患者,年龄47.6± 14.8岁,男性占比58.6%,中位随访时间为39.7个月,59%的患者表现为肾病综合征。1.1 动脉血栓栓塞事件(arterial thromboembolism,ATE)1)肾活检后的第0.5,1,2,3,5年ATE年度累积发生率分别为4.31%,5.69%,6.25%,7.10%,7.95%;ATE主要由冠心病(39例,50%)和缺血性脑卒中(35例,45%)组成。2)对比分析0.5年前及0.5年后发生ATE的患者的临床资料表明,早期发生ATE的患者以肾病综合征(64%)为主。3)COX回归分析表明,吸烟史、高血压、既往心脑血管疾病史、高龄和蛋白尿与ATE的发生相关,高龄为ATE发生的主要危险因素,年龄≥55岁的患者发生ATE的风险为35岁以下人群的9.2倍(95%CI:2.2-39.5)。1.2 静脉血栓事件(venous thromboembolism,VTE)1)肾活检后的第0.5,1,2,3,5年VTE年度累积发生率分别为5.87%,6.75%,6.91%,6.96%,7.15%;VTE绝大多数为深静脉血栓(36例,60%)。2)VTE无论事件发生在病程的哪个时间段,均绝大部分处于肾病综合征状态(72%和 75%)。3)COX回归分析表明,大量蛋白尿和低白蛋白血症与VTE的发生相关。24hUP>8.0 g/d 发生 VTE 风险为<3.5g/d 的 4.3 倍(95%CI:1.5-12.8)。当 ALB<20g/l 时,其VTE风险为≥20g/l者的2.6倍(95%CI:1.3-5.2)。低白蛋白血症决定VTE的发生,ALB<20g/l的患者发生VTE的风险为≥20g/l者的2.5倍(95%Cl:1.3-5.1)。2.倾向评分匹配分析表明,ALB 22.4±6.4g/L时,预防性应用LMWH/华法林对减少ATE、VTE 的发生无影响(10.8%vs 21.6%,p= 0.21;8.1%vs 10.8%,p= 0.69);在年龄 52.3± 13.4岁、ALB 27.1 ±5.8 g/L患者中,预防性应用阿司匹林组VTE的发生率有所下降(2.1%vs 10.6%,p= 0.02),但 ATE 的发生率未见明显改变(5.3%vs 7.4%,p= 0.55)。3.多因素COX回归分析表明,他汀类药物对VTE事件的校正风险比为0.4(95%CI 0.1-0.7,p=0.03),对 ATE 事件的校正风险比为 0.8(95%CI0.6-1.4,p=0.12)。强、中效价他汀类药物在减少ATEs上优于弱效价他汀(5.0%vs 4.3%vs 14.3%,p= 0.02),而对于VTEs的发生,不同效价他汀类药物在减少VTEs上无差别。4.从ATE与VTE事件发生率方面来看,pred+CTX治疗组发生事件者均明显高于pred+CNIs 治疗组(7.5%vs 2.2%,p=0.04;9.5%vs 2.2%,p=0.01)。研究结论:1.PMN患者ATE、VTE发生风险高,尤其是病程的前半年。ATE主要由冠心病(50%)与缺血性脑卒中(45%)构成,明显区别于西方人群中ATE绝大部分为心血管事件;VTE中绝大多数为深静脉血栓。ATE的主要危险因素为大量蛋白尿、高龄、高血压、糖尿病、既往心脑血管疾病史等,早期发生的ATE主要与肾病相关,后期发生的ATE可能与动脉粥样硬化相关。VTE主要危险因素为低白蛋白血症。在肾病综合征状态下,发生VTE的风险高于ATE。2.在PMN患者中,预防性应用LMWH/华法林未能明显改善ATE、VTE事件的发生;预防性应用阿司匹林可有效减少VTE的发生,但对ATE的发生无明显影响。3.他汀类药物的应用可明显减少PMN患者VTE的发生,不同效价他汀间无差别。在ATE上他汀亦体现了一定的保护作用,强、中效价他汀在减少ATE上优于弱效价他汀,但仍有待进一步的研究证实。4.PMN患者肾病综合征的缓解有利于减少ATE与VTE事件的发生,在这两类事件上,pred+CNIs治疗方案均优于pred+CTX治疗方案。