第一部分:二氢三嗪类及嘧啶胍类衍生物的设计合成及抗菌活性研究细菌感染在人们的生活中非常常见。美国疾控中心报道称仅2013年一年,在美国就有多达11000人死于耐金黄色葡萄球菌相关疾病的感染。因此,迫切需要寻找新型的抗菌药。本论文设计并合成了二氢三嗪类及嘧啶胍类衍生物,并对合成的目标化合物进行了初步的抗菌活性筛选,体外细胞毒性研究以及分子对接等实验。结果显示合成的大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性,并明显优于阳性对照药物。这部分共合成了 76个新化合物,简述如下:(1)设计并合成3个系列共26个含有6-苄氧基萘以及亚苄基片段的二氢三嗪类结构目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选。目标化合物7a和7c表现出最强的抑菌活性,对抗革兰氏阳性金黄色葡萄球菌4220的最小抑菌浓度MIC值达到了 1 μg/mL。其中化合物7a的活性最好,对测试的四种耐药菌而言,最小抑菌浓度MIC值为1μg/mL,对耐甲氧西林金黄色片葡萄球菌MRSA3167和3506而言,优于对照药加替沙星和诺氟沙星(MIC=8或4μg/mL)。我们评价了化合物7a,7c和7f的细胞毒性,结果显示化合物7f的抗菌活性不如7c,但是细胞毒性却相对略高,表明这些化合物的抗菌活性可能不是由于它们的细胞毒性产生的。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物7a和7c可能通过与DHFR酶的活性位点相互作用而发挥抗菌活性。(2)设计、合成3个系列共28个拼合二氢三嗪基团1,3-二芳基吡唑类目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选。结果显示大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性。其中化合物25c的活性最好,对测试的八种细菌(包括四种耐药菌)而言,最小抑菌浓度MIC值为1 μg/mL。体外细胞毒性实验结果显示,目标化合物25a,25b和27n对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出极低的细胞毒性。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物25a,25b和271可能通过与DHFR酶的活性位点相互作用而发挥抗菌活性。(3)设计合成22个嘧啶胍类目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选,结果显示大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性。其中,化合物34c的抗菌活性最好,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA3167和3505而言,MIC值为1μg/mL,是诺氟沙星(MIC=8或4μg/mL)的8倍或4倍,是苯唑西林(MIC>64 μg/mL)的64倍,进一步活性研究正在进行中。第二部分:熊果酸衍生物的设计合成及PTP1B抑制活性研究蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,参与调解糖和脂的代谢。因此,小分子PTP1B抑制剂可能成为治疗2型糖尿病以及肥胖症的新途径。近年来,已经有多种PTP1B抑制剂被报道,三萜类化合物也是一种PTP1B抑制剂,尤其是熊果酸及其衍生物,对PTP1B均有较好的抑制活性,但都存在着水溶性差以及选择性不佳等缺点。因此,开发具有较好选择性的小分子PTP1B抑制剂仍是研究的热点。本论文设计并合成了三个系列含有熊果酸结构的目标化合物,并分别对其进行PTP1B抑制活性研究以及体外细胞毒性评价。结果显示大部分化合物表现出抑制PTP1B的活性。这部分共合成了 21个新化合物,简述如下:(4)设计并合成了3个系列共21个熊果酸目标化合物,初步评价了目标化合物的PTP1B抑制活性。结果显示大部分化合物均表现出了一定的PTP1B抑制活性,其中活性最好的化合物11e,IC50为4.15μM。体外细胞毒性实验结果显示,目标化合物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出极低的细胞毒性。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物11e通过与PTP1B酶的活性位点相互作用而发挥抑制活性,进一步生物研究(选择性、酶动力学)正在进行中。小结:本文共设计合成了 97个目标化合物,同时对化合物的构效关系进行了分析总结,化合物结构经MS,1H-NMR,13C-NMR以及HRMS确证。本工作的研究内容分别为临床上寻找治疗细菌感染的抗菌药物以及治疗糖尿病的PTP1B抑制药物提供了一定的理论基础。