血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)通过影响肿瘤自分泌生长因子和对癌相关成纤维细胞的招募,在人类肿瘤的恶性增殖中发挥重要作用。本论文开展PDGFR小分子抑制剂GZD856体内外抗肺癌作用及其机制研究。本论文首先利用ELISA方法研究GZD856体外激酶抑制活性,MTT法研究体外细胞增殖抑制活性,流式细胞术研究对细胞周期和凋亡的影响,然后使用Western Blot方法研究其体外作用机制,进而使用移植瘤模型及原位模型研究体内抗肿瘤增殖及抗转移作用,Western Blot及免疫组化方法研究其体内作用机制。研究结果表明:GZD856能够抑制PDGFRα/β的激酶活性,并可以体内外阻断PDGFRα/β及其下游信号分子的活化;细胞活性结果显示其对H1703PDGFRα+/PDGFRβ-细胞表现出较强的抗增殖活性,而对A549PDGFRα-/PDGFRβ+细胞的活性较差;体内结果显示,GZD856在30 mg/kg剂量基本可以完全抑制H1703的增殖,同时对A549细胞也显示出较好的抗增殖活性,进一步的结果证实其也能抑制A549细胞肺部克隆的体积和肝脑转移;深入的机制研究证实GZD856对A549的体内治疗作用与其抑制PDGFR介导的肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞的招募及相关生长因子的分泌有关。同时GZD856在大鼠体内表现出优秀的口服生物利用度(78%)、半衰期(22 hr)及血药浓度(Cmax,899.5μg/L),在ICR小鼠体内具有合适的LD50(po,497.0 mg/kg)。综上所述,本论文通过不同生物学手段鉴定了一个结构全新的PDGFRα/β小分子抑制剂。GZD856是一个优秀的治疗肺癌的候选先导化合物。