【摘 要】
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1,2,4-三唑结构的药物分子因其低毒、高效、广谱性和独特的作用机制等优点广泛应用于农药领域,其衍生物能有效防治植物病害对农作物的侵染,从而提高农作物的产量和质量,但长期大量的使用,使得微生物对药物的敏感性增强。基于此,本文采用结构拼接原理将常用于农药、医药及植物生长调节剂的中间体——取代苯甲醛引入到1,2,4-三唑母环中,开发具有高效且耐药性强的新型杀菌药物。首先,以3-氨基-5-羧基-1,2,
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1,2,4-三唑结构的药物分子因其低毒、高效、广谱性和独特的作用机制等优点广泛应用于农药领域,其衍生物能有效防治植物病害对农作物的侵染,从而提高农作物的产量和质量,但长期大量的使用,使得微生物对药物的敏感性增强。基于此,本文采用结构拼接原理将常用于农药、医药及植物生长调节剂的中间体——取代苯甲醛引入到1,2,4-三唑母环中,开发具有高效且耐药性强的新型杀菌药物。首先,以3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑与取代苯甲醛反应合成了14种化合物（AS-1～AS-14）,经熔点测定、元素分析及光谱技术(IR,~1H NMR,13C NMR)确定其结构,并分析了其对抗小麦赤霉病菌、玉米粗缩病菌和苹果炭疽病菌的生物活性。从EC50值可知,有8种和6种化合物对小麦赤霉病菌和玉米粗缩病菌的抑制效果优于对照药物氟康唑;而仅有化合物AS-14对苹果炭疽病菌的活性优于氟康唑。此外,14种化合物与嘧霉胺复配后（5种质量配比）对小麦赤霉病菌的抑制活性结果发现,除化合物AS-1、AS-3和AS-10外,其余化合物均存在一种或几种增效作用的体系,且化合物AS-7与嘧霉胺在质量比为4:1时增效作用最为显著。采用DFT/B3LYP/6-31G和DFT/B3LYP/6-311G方法对14种化合物的结构进行分步优化,得到其结构参数和分子稳定构型,并讨论了分子前沿轨道、表面静电势及轨道能级差的大小对三种真菌抑制活性的影响,表面静电势预测了化合物分子的亲电和亲核位点。对Gaussian 09和Hyperchem计算所得参数进行主成分分析,筛选出20个对活性有影响的结构参数,建立了其与三种病原菌抑制活性(Log(1/EC50))的2D-QSAR方程。构效关系研究发现,三唑环上氮原子电荷(QN2)和分子的稳定能（HF）、偶极矩（Pe）和相对分子质量（M）、亚氨基氮原子电荷(QN5)和分子的水合能（HE）分别是影响小麦赤霉病菌、玉米粗缩病菌和苹果炭疽病菌活性的最重要因素。利用分子对接技术研究了14种化合物与受体蛋白5E9H之间的相互作用。当苯环上相同位置被取代时结合能越小,对小麦赤霉病菌的抑制能力越强。此外,14种化合物的毒理学和药代动力学性质预测结果表明,除AS-1、AS-9、AS-10和AS-14外,其余化合物均无致肿瘤性、致突变性、生殖性和刺激性,且具有较好的人类血浆蛋白结合能力和较高的肠道吸收能力（除化合物AS-1和AS-12外）。目标化合物的光降解行为均符合一级动力学方程,且苯环上连有吸电子基团时更容易被降解。
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