米氮平 Mirtazapine(又名瑞美隆 remernon)化学名: 1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基[2,1-a]吡啶并[2,3-c]氮卓,是由荷兰欧加农公司开发的新一代抗抑郁药,在临床上有良好的治疗效果。 以氧化苯乙烯、N-甲基乙二胺和 2-氯-3-腈基吡啶为基本原料,通过对反应条件进行深入细致的研究,经过八步反应合成了目标产物米氮平,总收率 3%,纯度 99%(GC)(文献总收率 13.3%); 对专利文献中1-甲基-3-苯基哌嗪及其中间体的合成方法进行了改进,在关环一步采用间接法(即低温胺化、高温环化的方法),提高了产品纯度(≥99%)和收率(19.4%); 通过在亲核试剂上引入大体积的基团,增强了氧化苯乙烯β位的选择性,解决了文献中存在的异构体分离困难的问题,合成了高纯度(99%)的中间体 1-甲基-3-苯基哌嗪,收率较好(30%),对系列取代哌嗪的合成研究提供很好的借鉴; 合成了一系列α,β取代的吡啶衍生物,对中间体 2-氯-3-腈基吡啶采用石油醚重结晶的方法提纯,避免了文献中使用高真空提纯的方法,操作简便,所得产品纯度高(99%); 经由 2-氯烟酸和 1-甲基-3-苯基哌嗪一步法合成了中间体 1-(3-甲酸基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪。反应条件温和,避免了文献中使用大量强酸、强碱,并且缩短了反应时间。不足之处是收率较低(约 30%),反应条件有待改善; 首次以 1-(3-甲酸基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪为原料采用F-C反应—黄鸣龙还原法合成了终产物米氮平。此方法避免了使用高价的还原试剂LiAlH4,更适合于工业化生产。