[研究背景]肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程,涉及多因素的参与,其病因及发生机制尚不完全清楚,葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78kD, GRP78)又称免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, Bip),是位于内质网上重要的分子伴侣,属热休克蛋白70家族的一员。GRP78在内质网中参与阻止内质网新生肽聚集、调节内质网钙稳态、抗内质网相关性细胞凋亡,以及启动未折叠蛋白反应等细胞生命过程。近年来发现,GRF78与脂肪肝、肿瘤和神经系统等疾病的发生发展密切相关,GRP78生物学功能的研究已经引起生物学家们的广泛重视。有研究表明,肿瘤发生过程中,肿瘤细胞异常高表达GRP78以对抗凋亡并促进肿瘤的耐药、复发及转移。GRP78可抑制拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷和阿霉素等引起的caspase-7依赖的肿瘤细胞凋亡,从而促进肿瘤细胞的存活。大多数实体瘤组织中由于组织生长过快,相对缺血缺氧导致营养供应不足,通过代谢调节使GRP78表达上调,GRP78的这种上调又反过来促进了肿瘤细胞的生存,过表达GRP78同时对肿瘤血管生成也有促进作用。GRP78在内质网中可促进蛋白质的正确折叠,维持内质网正常功能；在核内,可与DNA结合上调抗凋亡分子的表达；在胞浆可与caspase7、12结合,阻止caspasel2释放入胞浆后所启动的内质网应激及其诱导的凋亡级联反应。近年来研究表明GRP78在肿瘤细胞中呈高表达,对于肿瘤细胞的抗化疗药物及抗原高表达有重要意义,因为GRP78和多种信号分子共同作用所介导的一系列信号通路在肿瘤的发生、发展过程中起到了重要作用,对于肿瘤的诊断和治疗应当有极大意义。本课题组前期研究证明GRP78在乳腺癌、肝癌、胃癌组织高表达的基础上,通过siRNA沉默GRP78的表达可以促进肿瘤细胞凋亡,提示GRP78与肿瘤关系密切。然而就目前所掌握的知识,对GRP78与肿瘤发生发展以及对化疗的敏感性关系尚不完全清楚。本课题在上述研究工作的基础上,综述国内外文献,对肿瘤发生、发展与预后的临床研究的科研设计质量进行严格评价,进行Meta分析,评价GPR78作为肿瘤分级和预后标志物,为将之作为临床肿瘤治疗靶标提供依据。[研究目的]本研究汇总近年来关于GRP78与肿瘤发展与预后的数据,分析GRP78作为判断癌症预后的蛋白分子标志的意义；同时汇总了癌组织和癌旁组织及正常组织中GRP78表达的差异性,为GRP78作为靶向分子治疗肿瘤提供综合数据与奠定基础。[研究方法]计算机检索2011年04月以前各种电子数据库,并配合手工查找关于GRP78与肿瘤相关性的文献,收集了公开发表的中英文文献,按照Cochrane协作网推荐的试验纳入标准筛选文献。根据受试者类型、干预方法等确认偏差。使实验结果尽可能真实地反映GRP78蛋白表达水平与患者临床特征以及肿瘤生长情况的相关性。并汇集数据,分析结果使用森林图显示。[结果]1.有关GRP78与肿瘤发展关系的文献,最终有8篇文献纳入系统评价,共有1300个病例。通过Meta分析发现GRP78强表达组患者的生存期显著短于弱表达组患者,且强表达组患者的复发率比弱表达组明显要高,表明GRP78的表达与肿瘤的发生发展密切相关；2.有关GRP78在癌组织和癌旁组织表达差异关系的文献,最终有9篇文献纳入系统评价,癌组织标本共1470份,癌旁组织标本共657份,正常组织标本245份,通过Meta分析,以≥25%作为强表达,<25%作为低表达,发现其癌组织标本中强表达为1092例,比例为74.29%；癌旁组织标本中强表达为85例,占这类标本比例的12.94%；正常组织标本中强表达为30例,占此组标本的12.25%；SROC曲线的AUC值为0.9289,Q值为0.8638,说明GRP78表达在肿瘤组织明显高于癌旁组织和正常组织,可作为肿瘤分子靶标。[结论]GRP78表达水平与肿瘤的发展呈正相关,且通过检测GRP78的表达水平可以预测肿瘤术后的复发率,为术后的治疗提供了指导意见；鉴于GRP78在癌组织的表达明显高于癌旁组织,GRP78可作为肿瘤靶向治疗的分子靶标。