阿尔茨海默症(Alzheimers Disease，AD)是一种严重危害患者的健康、给其家庭及社会带来沉重负担的神经退行性疾病。患者脑内出现大量由β淀粉样多肽(Amyloid beta Peptides，Aβ)异常聚集形成的淀粉样斑块以及细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默症典型的两大病理特征，病理特征的改变同时伴随着大量神经元的死亡。阿尔茨海默症的发病机制至今仍不清楚，在AD的各种发病假说中，淀粉样蛋白级联假说是最被认可和最成熟的研究系统。该假设认为多肽Aβ的聚集过程是导致AD患者神经变性的关键因素。因此，抑制Aβ多肽聚集过程是目前AD预防和治疗的重点和热点。
　　随着纳米科学技术的飞速发展，纳米材料因其优异的物理化学性质在生物医药领域显示出巨大的应用前景，尤其是碳基纳米材料因其具有超高的比表面积和纳米尺寸效应，受到人们的广泛关注，并在各种神经退行性疾病的中都展示出了良好的潜在医用价值。但是筛选水溶性好、生物相容性好、能够有效抑制Aβ多肽聚集，并能够在细胞、动物水平有效缓解神经毒性的碳基纳米材料仍然是该领域的一大挑战。
　　目的:
　　基于上述背景，本课题旨在筛选能够有效抑制Aβ多肽纤维化，并在细胞、动物层面显示出具有潜在治疗效果的碳基纳米材料，并深入探究其相关分子机理。
　　方法:
　　AD的发病机制涉及了物理、化学、生物等各个学科领域，而纳米材料与生物体的相互作用跨越了原子、分子、细胞、组织等不同的空间尺度。因此采用多学科交叉的研究方法，使用X射线光电子能谱、荧光光谱仪、原子力显微镜等实验仪器对碳基纳米材料进行表征，结合基于第一性原理的密度泛函计算、基于经典力学的分子动力学模拟等理论计算手段，在原子、分子尺度上研究碳基纳米材料对Aβ多肽聚集、成熟淀粉样纤维破坏等影响。采用原代神经元培养技术、细胞免疫荧光技术、Morris水迷宫、PET-CT脑功能成像等技术，在细胞、动物层面评估相关碳基纳米材料在AD病症防治中的潜在医药应用价值。
　　结果:
　　通过实验和理论相结合的方式，对Aβ1-42原纤维的基本性质以及碳基纳米材料在AD防治方面做了一些探索性研究。首先，利用分子动力学方法研究了Aβ1-42原纤维碳末端(C-terminal)不同质子化状态对其结构稳定性的影响，结果表明对碳末端质子化后破坏盐桥结构，降低原纤维结构稳定性（第一部分第二章），提示溶酶体低pH值环境可能也是促进原纤维降解的因素之一。接着，发现功能化的内嵌金属（钆）富勒醇具有抑制Aβ1-42多肽纤维化以及破坏成熟淀粉样纤维的能力，并显示出良好的生物相容性。用分子动力学模拟方法探究了其抑制Aβ1-42多肽聚集具体的分子机理，研究结果表明，其碳笼表面的羟基等官能团与Aβ1-42多肽通过氢键相互作用竞争性抑制多肽与多肽之间形成氢键，从而降低了Aβ1-42多肽之间形成淀粉样纤维的能力（第一部分第三章）。但考虑到内嵌金属富勒醇是无机材料，其生物降解途径可能有问题，长期暴露的慢性毒理作用尚未明确，并且其合成成本过高，转而寻求一种低成本、可降解的有机碳基纳米材料。最后，发现了一种低成本碳纳米点(CDs)，它具有水溶性好、可降解并能在体外有效抑制Aβ1-42多肽聚集等显著优势。通过分子动力学模拟发现CDs吸附在原纤维生长的轴向端面，抑制Aβ1-42寡聚体形成。通过细胞实验和动物实验发现，CDs能够缓解Aβ1-42寡聚体对神经元的毒性并降低对突触的损害，改善了AD模型小鼠(APP/PS1)的学习记忆能力。
　　结论:
　　本课题得到了一种低成本、可降解，并能够缓解Aβ1-42神经毒性症状的碳纳米点，并用分子动力学模拟和实验手段相结合的方式研究了相关分子机理，该碳纳米点具有良妊的转化前景，有望能够成为AD防治的候选药物之一。