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本课题建立了氨基苷类抗生素及链霉菌属有关抗生素的高效液相色谱-间接光度检测（HPLC-IPD）的生物样品和制剂测定方法，并应用这一方法对有关药物混合物的分离测定、在特殊患者和接受特殊治疗的患者人群的药代动力学特征、有关药物对氨基苷类抗生素药代动力学的影响、不同给药方案的肾毒性比较等进行了系统观察和研究，并提出了相关的理论观点和实验数据结果。 第一部分 HPLC-IPD检测氨基苷类抗生素方法的建立 目的：建立氨基苷类和链霉菌属类抗生素的HPLC-IPD方法。方法：根据HPLC和IPD的原理，优选色谱条件，确定样品处理方法，进行生物样品和有关制剂的分离测定。测定的药物包括乙基西梭霉素、西梭霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、林可霉素、克林霉素，涉及的生物样品包括血、尿、唾液、痰液、脑脊液、伤口渗出液、胆汁、大便、主要脏器和组织、椎间盘髓核等。结果：有关药物的生物和制剂样品能够得到良好的分离测定。结论：HPLC-IPD法适于氨基苷类抗生素和链霉菌属抗生素治疗药物监测（TDM）的应用。 第二部分 建立的方法在治疗药物监测中的应用 第一章 硫酸乙基西梭霉素的药代动力学 目的：研究硫酸乙基西梭霉素在大鼠体内分布和排泄、在各种患者体内的药代动力学情况。方法：实验动物或实验对象给药后，采用HPLC-IPD法测定组织和体液中药物浓度，并计算药代动力学参数。结果和结论：大鼠血清动力学符合一室模型，组织中药物浓度以肝、脾、肺、肾中最高，脂肪和脑中较低，24h经尿、粪和胆汁排泄给药量的74.4％，1.70％and 4.84％。老年呼吸系统感染患者动力学表现为二室模型，im和iv gtt给药时消除半衰期(t1/2)均在3.65h左右，比正常人值（2～2.5h）高。肾功能受损患者药动学表现为二室模型，肾功能正常组和受损组t1/2分别为3.5h和5.8h。全胃肠外营养（TPN）患者血药峰浓度(Cmax)HPLC一IPD检测氨墓廿类抗生素方法的建立及其在丁DM中的应用低于对照组（P<0.05），至5h时TPN组开始高于对照组，12h时明显高出 （P<0.05）。与头抱拉定合用时，乙基西梭霉素的t，/2明显延长。第二章氨基普类抗生素在推间盘髓核的分布 目的:观察氨基营类抗生素在动物和人椎间盘髓核的分布，筛选对椎间盘炎有良好作用的抗生素。方法:大白兔椎间盘感染模型和对照组在静脉给予抗生素、椎间盘炎患者静脉给予抗生素后，0.5h和lh后取静脉血和椎间盘髓核，依法测定药物含量。结果:进入椎间盘的分布百分比例克林霉素远远大于妥布霉素;随着时间的延长，髓核中药物含量下降，但上述百分比例明显增加（P<0.05），表明髓核中药物消除比学中慢的多;感染后，药物进入椎间盘比例增加。患者在林可霉素静滴完毕后、阿米卡星滴完4Omin时血清浓度最高，分别为21士8和60士18mg/L，髓核中药物含量差别很大，分别为1.2一8.9和0.783一3.5林创g，髓核含量与血清浓度差别也较大，平均为血清浓度的20.3%士12.7%和3‘3%士2.3%，可见差别相当大，髓核含量与血清浓度的相关系数在此2种药物分别为0.42和0.28。结论:静脉给予克林霉素、妥布霉素、和林可霉素可在椎间盘内达到有效抑菌浓度。第三章氛基普类抗生素不同给药方案对肾功能的影响 目的:观察3种氨基普类抗生素庆大霉素、丁胺卡那霉素和乙基西梭霉素在日剂量相同时bid和qd给药时血药浓度和肾功能变化。方法:62例应用3种抗生素的住院患者在不同给药方法时，采用HPLC一IPD法测定其血清药物浓度，同时比较用药前后Cr和BL加的变化。结果:日剂量相同时，b记给药的药物血药浓度明显低于qd给药时（P<0.01），而谷浓度（cml。）相反;qd给药对Cr和BIJN几乎无影响，而bid法则使这2种指标发生明显改变。结论:通过监测发现，qd给药法可提高氨基昔类抗生素的抗菌浓度，并可降低肾毒性。 实验表明，HPLC一IPD法用于紫外检测器测定无紫外吸收的药物是可行的，较之衍生化法、荧光光度法等具有明显的优势，同时可方便地用于这些药物的TDM，为无紫外吸收药物的紫外直接测定提供了一个可靠的方法。