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卡博替尼(Cabozantinib,XL184)是c-Met、VEGFR2和Ret等酪氨酸激酶的抑制剂。它是由莱克西康公司研发,并且在2012年被美国FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌。替沃扎尼(Tivozanib,KRN-951)是一种选择性的高效的VEGFR抑制剂,对乳腺癌、直肠癌、肾细胞癌等具有很好的抗癌作用。替沃扎尼由AVEO制药公司研制,该药物目前处于III期临床研究。它们均属于4-羟基喹啉类结构的抗癌药物。近年来,市场上出现的这类抗癌药物在化学上大多是喹啉的复杂衍生物,生产这类药物的关键中间体合成时需要多步单元反应,有的单元反应的操作条件还十分苛刻、环境污染严重、不利于扩大规模生产,如需要在高温条件(260°C)进行环合反应,所用的溶剂(道生)有较大的刺激性且难以回收,产物中还会有黑色难溶杂质生成且难以纯化;或者在某些步骤中使用到的原料价格昂贵。导致这类药物生产成本较高,最终使得该类仿制药市场定价高。本论文针对文献报道的合成含喹啉结构的抗癌药物各种路线存在缺陷,设计了4-羟基喹啉类结构新的合成工艺路线,此路线优化合成工艺条件,降低成本、减少“三废”产生,符合绿色化学的要求。本论文主要工作包括以下三个方面:一、4-羟基-6,7-二甲氧基-喹啉的合成工艺优化:以3,4-二甲氧基苯乙酮为起始原料,经硝化、缩合、还原环合合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉。此工艺路线经优化最终可以做到反应条件温和,温度均控制在110℃以下;反应过程效率高,各单元反应收率均>75%;后处理简单;反应过程通过VASP系统模拟,计算了反应过程中的动力学和热力学参数,验证了合成方法有效可行,能耗较低,较文献报道的方法具有较大优势。二、卡博替尼的合成:本论文采用还原环化法合成的关键中间体,开发一种实用的卡博替尼新合成工艺路线。共7步反应,总收率为31%,达到数十克级别,产品的纯度>99%(HPLC),具备工业化生产潜力和实用价值。三、还原环合方法的拓展应用:1、替沃扎尼的合成:利用还原环合合成4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉基础上进行了抗癌药物替沃扎尼的合成,通过6步反应最终收率为28.9%,纯度>99%(HPLC)。2、3-氰基-4-羟基-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉的合成:为博舒替尼关键中间体,采用前述还原环合的方法,反应步骤较少、操作较为方便。所有的化合物均得到~1H NMR、LC-MS等波谱的表征,最终的化合物本论文用了高效液相色谱进行纯度检测。