动脉粥样硬化（AS）是造成脑血管病、冠心病等危害中老年人健康和生命的一种常见疾病，其病因复杂，现有的抗动脉粥样硬化药仍不能满足临床治疗需要。血管内皮细胞上有Ach作用的靶点即血管内皮细胞乙酰胆碱靶标（endothelial target for acetylcholine，ETA），ETA功能正常与否，与动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关。ETA拮抗剂可加重高血脂诱发的动脉粥样硬化病变中平滑肌细胞的损伤；ETA激动剂有明确的防治高血脂诱发的动脉粥样硬化作用。天然存在的槟榔碱是ETA激动剂，它能激动ETA增加血管内皮细胞NO的释放而产生抗动脉粥样硬化效应；它激动ETA抑制粘附分子ICAM-1及趋化因子IL-8和MCP-1的过度表达而抑制AS早期单核细胞的粘附，延缓AS的发展。因此，以ETA激动剂槟榔碱为先导物对抗AS具有广泛的应用前景。本文以槟榔碱为先导物，利用生物电子等排，活性拼合等药物设计基本原理，设计合成一系列新型槟榔碱衍生物，期望发现能激活ETA，舒张动脉血管，对预防和治疗AS有益的新化合物。一、目标化合物的设计本文以ETA激动剂槟榔碱为先导物，利用生物电子等排，活性拼合等药物设计原理，设计合成60个新化合物，五类22个新型槟榔碱衍生物（均未见文献报道）。槟榔碱酯基易水解，体内代谢不稳定，临床疗效低，因此，改善其稳定性是槟榔碱结构修饰工作的一部分。用具有生物活性的五元杂环作为槟榔碱酯基的生物电子等排体是被广泛采用而且最为有效的手段。用取代硫醚-1，3，4-噻二唑作为槟榔碱酯基的生物电子等排体，分别设计合成了含有取代硫醚-1，3，4-噻二唑结构的Ⅱ、Ⅳ类槟榔碱衍生物。用取代硫醚-1，2，4-三唑作为槟榔碱酯基的生物电子等排体，分别设计合成了含有取代硫醚1，2，4-三唑结构的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ类槟榔碱衍生物。二、目标化合物的合成本文设计合成了一系列用取代硫醚-1，3，4-噻二唑环和取代硫醚-1，2，4-三唑环作为槟榔碱酯基的生物电子等排体的新型槟榔碱结构类似物，22个目标物的结构经光谱和元素分析确证。2．1Ⅱ、Ⅳ类目标化合物的合成Ⅱ、Ⅳ类目标化合物是由2-（吡啶-3-基）-5-巯基-1，3，4-噻二唑在甲醇-水中，氢氧化钠作用下，与相应烃基卤发生亲核取代反应得到相应中间体后，在丙酮中和碘甲烷发生甲基化反应得到季铵盐，然后在乙醇中用硼氢化钠-醋酸体系进行还原而得到。2．2Ⅲ、Ⅴ类目标化合物的合成Ⅲ、Ⅴ类目标化合物是由2-（吡啶-3-基）-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑在甲醇-水中，氢氧化钠作用下，与相应烃基卤发生亲核取代反应得到相应中间体后，在丙酮中和碘甲烷发生甲基化反应得到季铵盐，然后在甲醇-水中用硼氢化钠进行还原而得到。2．3Ⅰ类目标化合物的合成Ⅰ类目标化合物是由2-（吡啶-3-基）-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑在甲醇水中，氢氧化钠作用下，与碘甲烷发生亲核取代反应得到相应中间体后，在乙醇中用浓硫酸催化与取代苯甲醛反应得到席夫碱，随后使用与合成Ⅲ相同的方法进行季铵化和还原而得到目标化合物Ⅰ。三、生物活性研究采用离体血管条实验方法，对22个目标化合物进行了初步的完整内皮兔胸主动脉血管条舒张实验，结果显示所合成的化合物均具有不同程度的舒张血管作用。五个系列目标化合物中，Ⅱ和Ⅴ具有显著的舒张血管活性，而Ⅰ的整体舒张血管活性较弱。其中，14个目标化合物的舒张血管活性高于槟榔碱。尤其是Ⅱ₁、Ⅱ₄、Ⅲ₃、Ⅲ₄、Ⅴ₁、Ⅴ₂的舒张血管活性明显高于槟榔碱，舒张率大于50％。四、定性构效关系分析对目标化合物的生物活性实验结果与其结构进行初步分析，得出以下两点结论。目标化合物体外完整内皮兔胸主动脉血管舒张实验结果表明：①含有活性氨基的双杂环硫醚均三唑类化合物（第Ⅲ类）和结构简单的烃硫醚均三唑类化合物（第Ⅴ类）的舒张血管活性高于没有活性氨基的第Ⅰ类化合物，其中Ⅲ₃，Ⅲ₄，Ⅲ₅，Ⅴ₁，Ⅴ₂的舒张血管活性高于槟榔碱。这说明均三唑类槟榔碱衍生物的均三唑杂环带有氨基能提高其舒张血管活性。②含有1，3，4-噻二唑的槟榔碱衍生物均有较好的舒张血管活性。其中结构简单的甲硫醚-1，3，4-噻二唑类槟榔碱衍生物Ⅱ₁，以及含有疏水基团的烃基硫醚-1，3，4-噻二唑类槟榔碱衍生物Ⅱ₃，Ⅱ₄，Ⅱ₅具有显著的舒张血管活性，而含有双杂环硫醚-1，3，4-噻二唑类槟榔碱衍生物Ⅳ的舒张血管活性与槟榔碱相当。