人类胎盘的形成始于受精卵向子宫内膜的侵入，涉及滋养细胞对子宫内膜上皮和基质的浸润，是母胎组织之间相互作用的结果，包括一系列复杂的增生、浸润和分化的过程。滋养细胞向母体子宫内膜和肌层的成功浸润是人类胎盘形成的关键。滋养细胞的侵入调节是滋养细胞侵袭能力与母体防御机制间精细平衡的过程，其整个过程包括滋养细胞的黏附、基质的溶解和细胞的迁移。　　从受精卵植入到分娩，胎盘部位的氧浓度都在发生着变化，这种氧浓度的生理性变化是胎盘发育的必要条件，妊娠早期氧分压的变化与滋养细胞浸润活性的变化密切相关。氧气过量和不足都会对机体造成伤害，为了维持氧稳态，机体要通过多种机制将氧的供应调节到一个恰当的生理浓度范围。大多数低氧诱导途径是通过被称为低氧适应调节的管家转录因子的低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)实现的。　　通过研究发现，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HPH/PHD)和天冬氨酸羟化酶(称为因子抑制缺氧诱导因子-1，FIH-1)分别可以羟化HIF-1α中的ODD内的脯氨酸残基和CTAD内的天冬氨酸残基，促进HIF-1α水解和抑制其转录活性，分别从蛋白含量和功能两个方面负向调节HIF。　　滋养细胞存在一个氧敏感的基因表达调控系统，可以感受并适应妊娠早期的氧分压变化，即在妊娠10周以前，滋养细胞感受并适应低氧分压，一系列缺氧反应性基因转录并表达增加，从而主要表现为增殖，浸润能力较弱。已有实验证明在妊娠早期，缺氧诱导因子表达相当水平，使胚胎耐受低氧环境，促使滋养细胞发育。随着子宫内血管的增生，胚胎渐处于高氧状态。在妊娠10～12周左右，滋养细胞感受并适应氧分压的骤然升高，缺氧反应性基因转录及表达减少，滋养细胞浸润力增强。一旦滋养细胞存在氧分压变化感受障碍或适应失常，就可导致滋养细胞浸润受阻，血管重铸障碍，胎盘缺血缺氧，内皮细胞损伤从而引发妊娠期高血压疾病。　　目前关于滋养细胞对于氧分压变化的感受和适应机制知之甚少。因此进一步研究氧分压变化对滋养细胞浸润能力的调节，将为明确滋养细胞浸润障碍导致的疾病的机制提供有价值的科研资料。　　目的：　　1、通过检测HPH/PHD1和FIH-1mRNA和蛋白在正常妊娠不同阶段的绒毛和胎盘组织中的表达，探讨HPH/PHD1和FIH-1在不同妊娠阶段绒毛和胎盘组织中的表达差异及其意义。　　2、通过检测HPH/PHD1和FIH-1mRNA和蛋白在重度子痫前期患者晚期妊娠的胎盘组织中的表达，探讨胎盘组织中HPH/PHD1和FIH-1在重度子痫前期发病中的作用及其与新生儿预后的相关性。　　3、探讨缺氧对细胞滋养细胞表达缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及氧感受器缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶1、2(HPH/PHD1、2)和因子抑制缺氧诱导因子-1(FIH-1)的调控，以及缺氧对体外培养的细胞滋养细胞浸润能力的调节。　　阐明滋养细胞氧感受适应调控机制及其与滋养细胞浸润生物学行为的关系以及与妊娠期高血压疾病发病的关系，并为新防治措施最终应用于临床提供理论和实验依据。　　方法：　　1、采用RT-PCR和Western blot(蛋白印迹法)检测14例10周以内妊娠者(10周以内早孕组)、11例10周至12周妊娠者（10～12周早孕组）、8例中期妊娠者（中孕组）和24例正常晚期孕妇（晚孕组）的绒毛和胎盘组织中的HPH/PHD1和FIH-1mRNA及其蛋白水平，并进行比较分析。　　2、采用RT-PCR和Western blot(蛋白印迹法)检测34例重度子痫前期患者（重度子痫前期组）和24例正常晚期妊娠者（对照组）胎盘组织中的HPH/PHD1和FIH-1mRNA及其蛋白的表达，并与临床症状及新生儿围产结局进行相关性分析。　　3、通过RT-PCR和Western blot方法检测在常氧、缺氧再复氧以及持续缺氧的不同条件下，细胞滋养细胞中HIF-1α、HP H/P HD1、HPH/PHD2和FIH-1mRNA和蛋白的表达变化;并用体外侵袭实验检测缺氧再复氧、持续低氧对细胞滋养细胞浸润能力的影响。　　结果：　　1、正常妊娠的10周以内早孕期、10～12周早孕期、中孕期和晚孕期的绒毛及胎盘组织中HPH1/PHD1和FIH-1mRNA表达水平分别为0.5049±0.1971、1.4018±0.5341、1.0222±0.3668、0.8399±0.117和0.0583±0.0033、0.7049±0.3882、0.4365±0.2785、0.4270±0.0358，四组方差分析两种指标均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.01);HPH1/PHD1和FIH-1蛋白的密度值分别为69.77±1.02、78.49±0.50、77.44±0.56、71.62±1.73和49.97±1.93、61.66±1.33、58.82±1.33、54.89±2.11，方差分析两种指标均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.01)。HPH/PHD1与FIH-1mRNA及其蛋白的表达均在10周以内早孕期最低，在妊娠10～12周明显升高并达到峰值，此后逐渐下降，但均高于10周以内早孕期的水平。在妊娠期的各个阶段，HPH/PHD1的mRNA和蛋白表达水平均强于FIH-1的mRNA和蛋白的表达水平，并且均呈显著正相关，相关系数r分别为0.597(P＜0.001)和0.880(P＜0.001)。HPH/PHD1mRNA与其蛋白之间以及FIH-1mRNA与其蛋白之间也呈显著正相关，相关系数r分别为0.729(P＜0.001)和0.788(P＜0.001)。　　2、在全部正常晚期妊娠孕妇和重度子痫前期患者的胎盘组织中，HPH/PHD1的表达高于FIH-1，HPH1/PHD1和FIHmRNA的表达水平为0.5844±0.2703和0.3880±0.1036，呈正相关，相关系数r为0.686(P＜0.001);蛋白的表达水平为64.49±6.70和49.41±5.18，呈显著正相关，相关系数r为0.947(P＜0.001)。重度子痫前期组胎盘组织中HPH1/PHD1mRNA及其蛋白表达水平分别为0.4041±0.040和59.46±3.39，显著低于对照组（0.8399±0.117和71.62±1.73）(P＜0.01，P＜0.01)。重度子痫前期组FIH-1mRNA及其蛋白表达水平分别为0.3106±0.048和45.55±2.35，亦显著低于对照绍（0.4270±0.036和54.89±2.11）(P＜0.01，P＜0.01)。重度子痫前期组的HPH1/PHD1mRNA表达降低的幅度大于FIH-1mRNA(51.98％和27.26％)，二者蛋白降低水平相当(16.89％和17.02％)。重度子痫前期组HPH1/PHD1和FIH-1mRNA及其蛋白表达水平与平均动脉压(MAP)[相关系数r分别为-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)]、24h尿蛋白定量[相关系数r分别为-0.937(P＜0.001)、-0.936(P＜0.001)、-0.936(P＜0.001)、-0.936(P＜0.001)]及有无眼底动脉痉挛[相关系数r分别为-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)、-0.854(P＜0.001)]均呈显著负相关。　　3、浸润实验表明：常氧条件下培养的细胞滋养细胞的膜下室面细胞数为35±3.41/HP，下室细胞浓度为48±15.1。持续缺氧培养18小时细胞滋养细胞的浸润能力受到显著抑制，下室面细胞数为3±1.86/HP，下室细胞浓度为9±2.25（与常氧组比较P＜0.01）。缺氧培养4小时之后再复氧培养14小时，细胞滋养细胞的浸润能力也受到抑制，但是比较持续低氧培养，抑制程度明显减轻，下室面细胞数为19±8.14/HP，下室细胞浓度为23±11.36（与常氧组比较，P＜0.05;与持续缺氧组比较，P＜0.05）。　　结论：　　1、HPH/PHD1与FIH-1的mRNA和蛋白均随着妊娠进展呈现先升高再降低的曲线变化，以妊娠10-12周为截点，与正常妊娠期氧分压及滋养细胞浸润能力的变化相一致，提示它们可能在妊娠进展过程中氧分压变化的情况下通过调节HIF-1的表达和翻译参与对滋养细胞浸润的调控和胎盘发育，对于妊娠成功起重要调节作用。　　2、HPH/PHD1和FIH-1的mRNA和蛋白在重度子痫前期患者的胎盘组织中的表达降低，并且与疾病严重程度和新生儿的窒息程度和体重均呈显著相关，提示它们可能在重度子痫前期的发病及疾病进展中起重要作用，且与新生儿预后密切相关。　　3、缺氧可上调体外培养的细胞滋养细胞HIF-1α和HPH/PHD2的表达，下调HPH/PHD1和FIH-1的表达，同时细胞滋养细胞的浸润能力下降。缺氧复氧后也有上述改变，但是显著低于持续缺氧条件。提示滋养细胞可以感受氧分压变化，HIF-1α、HPH/PHD1、HPH/PHD2和FIH-1的相互作用与滋养细胞浸润能力调节有关。