脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点,已成为全球重要的公共卫生问题。在中国,脑卒中是成人致残和致死的首要原因。本次研究在中国急性缺血性脑卒中降血压随机对照试验(CATIS)的基础上从以下两个部分分别探讨降血压与脑卒中预后和免疫相关因子与脑卒中预后的关系。第一部分:利用临床随机对照试验探讨急性缺血性脑卒中早期降血压干预在不同严重程度亚组中对住院期间和3个月临床结局的影响,以及早期降血压干预对急性缺血性脑卒中病后3个月时认知功能的影响。第二部分:在CATIS试验基础上进行前瞻性观察研究,探讨免疫相关因子[类风湿因子(RF)、补体C3和抗磷脂酰丝氨酸抗体(a PS)]与急性缺血性脑卒中住院期间和病后3个月预后的关系。第一部分研究目的对CATIS试验进行预先指定的亚组分析以评估急性缺血性脑卒中早期降血压干预在不同严重程度亚组中对住院期间和3个月临床结局的影响,并探讨早期降血压治疗是否影响急性缺血性脑卒中发病后3个月时认知功能状况。材料和方法研究对象来自于CATIS试验,该试验于2009年8月至2013年8月在中国26家医院开展,共募集4071例急性缺血性脑卒中患者。研究对象被随机分到降血压干预组和对照组。干预组降压目标:24小时内收缩压(SBP)降低10%-20%,但SBP不低于120 mm Hg,舒张压(DBP)不低于80 mm Hg,入院第7天时血压降至140/90 mm Hg以下,并维持这一水平至出院。对照组不给予降压治疗。所有病例在入院24小时内由培训合格的神经内科医师填写病历信息调查表,内容包括人口统计学信息、临床特征、疾病史、脑卒中家族史和生活方式,采用神经功能缺损评分量表[美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)]评估病情严重程度。血压监测:入院后24小时内每2小时测量1次血压,第2-3天每4小时测量1次,第4-14天(或出院)每天测量3次。每次均是连续测量3次,取3次血压测量值的平均值。分别在14天或出院和病后3个月时对临床结局进行评估,记录死亡、卒中复发和心血管事件情况,并进行生活自理程度评价(改良Rankin量表)。根据NIHSS评分,将所有患者分为轻度、中度和重度脑卒中(NIHSS评分分别为0-4、5-15和≥16)三个亚组。通过在Logistic回归模型中加入相乘项(疾病严重程度分组*分组治疗)进行异质性检验。在CATIS试验对象被随机分组之前,系统抽样选择其中7家医院的660例患者进行急性期降血压对卒中后认知功能影响的研究。使用汉化版的简易精神状态检查量表(the mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,Mo CA)对患者发病后3个月时的认知功能状况进行评定。使用Logistic回归模型分析急性期降血压治疗对卒中后认知功能的影响。结果随机分组24h内,在NIHSS评分0-4、5-15和≥16亚组中,干预组和对照组平均SBP差分别为8.5(10.0-7.1),9.8(11.4-8.3)和9.1(14.4-3.8)mm Hg(P均<0.05)。在随机分组后第7天,相应亚组中干预和对照组平均SBP差分别为9.3(10.5-8.2),9.1(10.3-7.8)和10.1(15.1-5.1)mm Hg。在NIHSS评分0-4、5-15和≥16的各亚组中,降压治疗组和对照组入院14天或出院时死亡和残疾复合结局发生率分别为8.5%vs 10.1%、39.5%vs 35.5%和84.4%vs 89.1%,组间差异无统计学意义(P均>0.05)。各亚组中3个月内死亡和严重残疾复合结局、改良Rankin评分、全死因死亡率、血管事件以及血管事件和死亡的复合结局在降压治疗组和对照组之间均没有显著性差异(P均>0.05)。在NIHSS评分0-4和≥16的脑卒中患者中,卒中复发风险在干预和对照组之间无统计学差异,而在NIHSS评分5-15的患者中降压干预降低了卒中复发风险(OR=0.45,95%CI 0.20-0.99;P=0.05),组间异质性检验无统计学意义(P=0.38)。调整年龄、性别、入院SBP、卒中发作到治疗时间和入院前是否使用降压药物,降压治疗在各亚组中均未降低或增加卒中后14天或出院及3个月不良结局风险。在参加CATIS试验的随机选取的638例患者中进行的认知功能研究结果显示,随机分组24h内干预组的平均SBP降低了21.5mm Hg,对照组的平均SBP降低了13.9mm Hg。随机分组第14天,干预组平均收缩压为134.9mm Hg,对照组的平均SBP为141.6mm Hg。干预组和对照组的MMSE量表评分中位数均为26,MOCA量表评分中位数均为22。根据MMSE量表得分,干预组和对照组分别有22.8%和22.3%的患者有认知功能障碍(MMSE量表:文盲<17分;小学<20分;初中及以上<24分)。在调整年龄、性别、教育程度、NIHSS评分和入组医院后,早期降压治疗对急性缺血性脑卒中后3个月认知功能障碍无显著性影响(调整后OR=1.01;95%CI,0.69-1.48;P=0.97);根据Mo CA量表评分,干预组和对照组分别有70.6%和70.7%的患者有轻度认知功能障碍(Mo CA<26分)。在调整上述因素后,早期降压治疗与急性缺血性脑卒中后3个月轻度认知功能障碍也无显著关联(调整后OR=0.97;95%CI,0.68-1.38;P=0.85)。亚组分析显示,在年龄≥65岁的患者中,急性期降压治疗可能增加卒中后轻度认知功能障碍的风险(调整后OR=1.95;95%CI,1.00-3.81)。结论对CATIS试验预先设定的亚组分析表明,在各种不同严重程度的急性缺血性脑卒中患者中早期药物降压治疗均不增加或减少卒中后14天或出院和3个月内死亡、严重残疾、卒中复发和血管事件风险。早期降压治疗与对照组相比不影响急性缺血性脑卒中病后3个月时认知功能状况,但亚组分析提示,在年龄≥65岁的患者中,急性期降压治疗可能增加卒中后轻度认知功能障碍的风险。第二部分研究目的在CATIS试验基础上进行前瞻性观察性研究,探讨RF、补体C3和a PS与急性缺血性脑卒中病后14天或出院及3个月内临床结局的关系。材料与方法本研究以参加CATIS试验并检测了RF、补体C3和a PS的3474例患者作为研究对象。所有病例在入院24小时内由培训合格的神经内科医师填写病历信息调查表,内容包括人口统计学信息、临床特征、疾病史、脑卒中家族史和生活方式因素。免疫比浊法检测RF、补体C3,检测仪器为罗氏cobas c 501型全自动生化分析仪;使用商品化的酶联免疫试剂盒QUANTA Lite?Phosphatidylserine Ig G检测a PS。分别在脑卒中后14天或出院和3个月对临床结局进行评估,记录死亡、卒中复发和心血管事件情况,并进行生活自理程度评价(改良Rankin量表)。研究结局包括死亡或严重残疾(改良Rankin量表3-6)、死亡、严重残疾、脑卒中复发和血管事件。采用Logistic回归分析RF、补体C3和a PS与14天或出院及3个月死亡或严重残疾复合结局、死亡、严重残疾、脑卒中复发和血管事件风险。按照年龄(<65 vs≥65岁)、性别、吸烟、饮酒和随机分组治疗(降压vs对照)将研究对象分为若干亚组,分析RF、补体C3和a PS在每一个亚组中与缺血性脑卒中预后的关系。通过计算净重分类改善指数(NRI)和整体鉴别指数(IDI)来评估在传统危险因素基础上增加RF、补体C3和a PS对急性缺血性脑卒中预后的预测价值。结果入院14天或住院期间主要结局死亡或严重残疾复合结局共有1169例(33.6%),次要结局死亡和严重残疾分别为32例(0.9%)和1137例(32.7%)。住院期间或14天内,未发现RF、补体C3和a PS与死亡或严重残疾复合结局、死亡、严重残疾风险的相关性(P>0.05)。3个月随访期间,69人失访、866人发生死亡或严重残疾复合结局(99例死亡)、61人发生脑卒中复发、91人发生血管事件。发病3个月内,RF阳性的患者发生死亡或严重残疾的风险显著高于RF阴性的患者(多因素调整OR=1.46,95%CI,1.03-2.07;P=0.03),未发现RF阳性与脑卒中复发和血管事件风险之间存在显著的关联性;与补体C3<1.33g/L的急性缺血性脑卒中患者相比,补体C3>1.59g/L的患者3个月内发生死亡或严重残疾复合结局的风险显著增加(多因素调整OR=1.32,95%CI,1.02-1.71;P=0.04),卒中复发和血管事件的风险未显著增加。补体C3每增加一个标准差(0.33g/L)3个月内死亡和严重残疾复合结局风险增加12%,严重残疾风险也增加12%,死亡、卒中复发和血管事件风险未显著增加;a PS阳性的患者3个月内发生死亡或严重残疾的风险显著高于a PS阴性的患者(多因素调整OR=1.35,95%CI,1.07-1.71;P=0.01)。a PS水平每增加一个四分位数间距,死亡或严重残疾复合结局风险增加10%(多因素调整OR=1.10,95%CI,1.01-1.21;P=0.03)。在传统危险因素模型里增加RF、补体C3和a PS稍微提高了模型对卒中后3个月死亡或严重残疾风险的预测能力,NRI分别为0.07(P=0.005)、0.08(P=0.04)和0.11(P=0.002)。结论本研究发现,在急性缺血性脑卒中患者中RF阳性、补体C3水平升高和a PS阳性显著增加了卒中后3个月死亡或严重残疾风险,在传统危险因素模型上增加RF、补体C3和a PS一定程度上提高了模型对卒中后死亡或严重残疾的预测能力,表明RF、补体C3和a PS可能是影响脑卒中预后的重要生物标志物。