【摘 要】
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研究背景:心肌肥厚是心脏对各种因素引起的心脏机械压力增加所作出的适应性反应,心脏通过提高室壁厚度以减小室壁应力,维持心输出量。然而,当心肌肥厚逐渐由代偿过渡到失代偿
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研究背景:心肌肥厚是心脏对各种因素引起的心脏机械压力增加所作出的适应性反应,心脏通过提高室壁厚度以减小室壁应力,维持心输出量。然而,当心肌肥厚逐渐由代偿过渡到失代偿时,就会发生病理性心肌肥厚,肥厚的心肌不能继续满足增加的工作量,心脏的收缩和舒张功能下降,最终发展为心衰。心肌肥厚在适应性阶段的一些分子调节机制对心脏是有益的。因此,研究这一过程的相关分子机制并寻找新的治疗靶标,为减轻或逆转心肌的病理性肥厚并防止其继续发展为心衰提供线索,对降低心血管疾病的死亡率具有重要意义。研究目的:建立心肌肥厚预适应模型并利用线粒体蛋白质组学与生物信息学方法筛选心肌肥厚预适应过程中的关键蛋白,探究心肌肥厚预适应阶段的分子保护机制。研究方法:1.C57BL6/J小鼠随机分为心肌肥厚预适应组和假手术组,心肌肥厚预适应组(T3D4组)在第0天行主动脉缩窄术,假手术组(Sham组)施行假手术,3天后对预适应组小鼠的主动脉解除结扎,7天后进行后续实验。2.通过超声心动图检测小鼠心脏功能,提取小鼠心肌细胞进行单个心肌细胞收缩实验,检测心肌细胞收缩能力的变化。3.制作心肌HE染色与WGA染色评估心肌肥厚程度,通过Masson染色评估心肌组织纤维化程度,制作心肌组织电镜标本,通过电镜观察心肌线粒体超微结构变化。4.提取心肌组织线粒体蛋白并运用非标记定量蛋白质组学技术筛选差异表达蛋白,通过生物信息学分析寻找相关通路。5.Western blot验证关键差异表达蛋白质。研究结果:1.心超与单细胞收缩结果显示,心肌肥厚预适应组与假手术组小鼠相比,心脏功能及心肌细胞收缩能力无显著差异。2.心脏病理结果显示,心肌肥厚预适应组与假手术组小鼠相比,心肌细胞横截面积及纤维化程度无显著性差异,通过电镜观察到心肌肥厚预适应组小鼠心肌细胞线粒体嵴密度明显增加。3.利用线粒体蛋白质组学技术共筛选到20个差异表达蛋白,其中5个蛋白表达上调,15个蛋白表达下调;GO分析显示差异蛋白主要与线粒体核糖体亚基、线粒体翻译、嘌呤核糖核苷酸代谢等过程有关;通路分析发现差异蛋白主要富集在核糖体通路。蛋白互作分析发现线粒体核糖体蛋白之间存在较强的网络联系。4.Western blot结果显示心肌肥厚预适应组与假手术组小鼠相比,关键蛋白Gadd45gip1蛋白水平升高,与蛋白质组学筛选结果相一致。研究结论:心肌肥厚预适应刺激能够增强心肌线粒体功能,这可能与线粒体核糖体蛋白介导的线粒体氧化磷酸化复合体的转录加工、运输过程相关。
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