研究背景:肿瘤血管新生是肿瘤的一个基本特征，伴随着肿瘤的形成、发展与转移等过程。肿瘤血管为快速生长的肿瘤细胞提供营养物质，所以抑制血管生成曾被用于“饿死”癌细胞，但是，临床疗效并不理想。相反，通过诱导肿瘤血管正常化来促进其他抗癌药物发挥作用，得到越来越多的关注。最近的一些研究报道显示:免疫检查点抑制剂治疗能通过激活T淋巴细胞来诱导肿瘤血管正常化，而且，肿瘤血管正常化的程度与其疗效呈正相关。目前，对于T淋巴细胞各亚群如何参与调控肿瘤血管的生成与功能，仍然不清楚。
　　目的:研究肿瘤免疫微环境中不同T淋巴细胞亚群对肿瘤血管生成及功能的影响及其作用机制。
　　方法:通过建立小鼠EO771、4T1乳腺癌原位模型和MCA38结肠癌皮下模型，使用抗体分别或同时去除CD4+和CD8+T淋巴细胞，然后检测不同T淋巴细胞亚群对肿瘤生长的影响;通过组织化学染色和激光共聚焦显微镜拍摄，分析不同T淋巴细胞亚群对肿瘤血管生成及功能的影响;通过多色流式细胞分析技术，确定肿瘤浸润淋巴细胞和髓系细胞的组成与功能表型的变化;最后，通过实时荧光定量PCR技术，检测去除不同T淋巴细胞亚群后肿瘤微环境中多种细胞因子在基因水平上的表达情况。
　　结果:在EO771乳腺肿瘤模型中，与对照组相比，去除CD4+T淋巴细胞之后，肿瘤生长受到抑制，肿瘤血管的灌注功能提高且密度降低，肿瘤血管趋向正常化。同时，肿瘤浸润的CD8+T淋巴细胞增加，且CD8+T淋巴细胞产生的IFN-γ增多;而单核细胞与中性粒细胞浸润减少，M1型肿瘤相关巨噬细胞的比例增加。在分子水平上，当去除CD4+T淋巴细胞之后，Ifng、Gzmb、Prf1和Cxcl9基因的表达上调。而去除CD8+T淋巴细胞则不影响上述各项指标。
　　在4T1乳腺肿瘤模型中，与对照组相比，去除CD4+或CD8+T淋巴细胞对肿瘤生长都没有影响，但去除CD8+T淋巴细胞能够提高肿瘤血管的灌注功能，增加肿瘤血管密度，但血管形态变得更加异常。去除CD4+T淋巴细胞导致肿瘤浸润的CD8+T淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞增多，而巨噬细胞减少;而去除CD8+T淋巴细胞引起M2型肿瘤相关巨噬细胞的比例增加，而且诱导了Ang1和Ang2基因的表达。
　　在MCA38肿瘤模型中，与对照组相比，单独去除CD4+或CD8+T淋巴细胞，对肿瘤生长或肿瘤血管都没有影响。当同时去除CD4+和CD8+T淋巴细胞时，肿瘤生长加快，肿瘤血管的功能提高和密度增加，但血管形态没有变得更加异常。此时，肿瘤浸润中性粒细胞减少，而M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞的比例都增加了。
　　结论:在不同肿瘤模型中，去除CD4+或/和CD8+T淋巴细胞都能够对肿瘤生长、肿瘤血管的生成或功能产生一定的影响，同时改变了多种肿瘤浸润免疫细胞的组成与功能表型，并且影响了与免疫反应和血管生成相关基因的表达。所以，在肿瘤免疫微环境中，T淋巴细胞各亚群之间、及其与各种髓系免疫细胞之间，可能通过复杂的交互促进与交互抑制，共同调控肿瘤血管的生成与功能。在EO771原位乳腺肿瘤模型中，我们的研究结果表明:去除CD4+T淋巴细胞可以活化CD8+T淋巴细胞，同时促进髓系细胞的组成与功能表型向抑制肿瘤血管生成的方向改变，从而诱导了肿瘤血管正常化。