【摘 要】
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研究背景麻风是一种由麻风分枝杆菌感染导致的传染性疾病,具有致畸残性,曾在世界范围内流行,特征性的侵及皮肤、黏膜和周围神经组织。近年来,全球每年新发现麻风病例约200,000例,提示麻风分枝杆菌仍在全球范围内传播。在流行区域内,≤5%暴露于麻风分枝杆菌环境中的人群最终发展成为临床患者。这说明,感染并最终发展成为有临床表现的麻风病具有一定的倾向性。患者的类型、细菌密度指数等决定其传播麻风分枝杆菌的可能
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研究背景麻风是一种由麻风分枝杆菌感染导致的传染性疾病,具有致畸残性,曾在世界范围内流行,特征性的侵及皮肤、黏膜和周围神经组织。近年来,全球每年新发现麻风病例约200,000例,提示麻风分枝杆菌仍在全球范围内传播。在流行区域内,≤5%暴露于麻风分枝杆菌环境中的人群最终发展成为临床患者。这说明,感染并最终发展成为有临床表现的麻风病具有一定的倾向性。患者的类型、细菌密度指数等决定其传播麻风分枝杆菌的可能性,而与患者长时间近距离的接触、遗传背景、免疫状态和居住环境等则是感染的危险因素。麻风家内接触者中麻风发病率是普通人群的5-8倍。针对麻风密切接触者是开展接触者追踪和化学预防是实现麻风早发现、早诊断的主要防治措施,以期通过降低麻风发病率来控制麻风的传播从而降低畸残率。全基因组基因关联分析（Genome-wide association study,GWAS）表明 CCDC122,C13orf31,NOD2,TNFSF15,RIPK2等基因的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）与麻风感染发病具有显著关联,这些基因编码产生的蛋白质参与免疫反应的关键环节,基因的变异导致了信号通路的改变使得此类人群最终感染发病。研究目的:1.基于已发表的GWAS研究,筛选达到全基因组关联水平的17个麻风发病风险位点,联合临床相关信息,研究风险基因多态性与麻风发病的相关性;2.进一步分层分析,探讨云南、贵州、四川、湖南麻风患者临床表型与风险基因单核苷酸多态性的相关性。3.利用遗传因素和流行病学因素建立并验证麻风密切接触者人群的麻风风险预测模型。研究方法:1.本研究基于既往GWAS研究报告,筛选出17个麻风风险SNP位点,利用Illumina Hiseq X-10平台在1344名麻风病患者和1908名与患者有亲缘关系的健康接触者以及824名无亲缘关系的健康接触者中进行验证,用Plink 1.07软件进行统计分析,采用卡方检验和logistic回归分析等位基因分布差异。根据麻风诊断时年龄、不同型别和麻风反应状态进行分层,进行病例对照研究,确定麻风风险基因单核苷酸多态性与不同临床亚型的相关性。2.选择麻风密切接触者人群作为研究对象,建模队列包括589例病例和647例健康对照,基于GWAS研究的加权遗传风险评分和5个非遗传因素（性别、先证者诊断时研究对象的年龄、种族,先证者延迟期、Ridley-Jopling分类）进行病例对照研究并建立麻风风险预测列线图模型,利用区分度和校准度指标评价麻风风险预测模型,并通过内部验证和包括1100名麻风密切接触者的前瞻性研究验证模型。研究结果:1.在校正协变量后,rs780668和rs3764147多态性与麻风病接触者的易感相关;2.rs142179458与早期发病相关;3.rs73058713A和rs3764147A等位基因与1型麻风反应的发病风险增加相关,rs3764147 G等位基因增加了瘤型麻风和2型麻风反应的发病风险。4.风险模型的C指数为0.792（95%CI 0.768-0.817）,内部验证C指数0.780。校准曲线显示风险预测模型预测结果与实际观察结果拟合效果好。风险评分阈值为81分。在前瞻性分析中,经过63个月的随访,1100名密切接触者中共12人发病。模型C指数为0.773（95%CI 0.658-0.888）,敏感性为75.0%,特异性为66.8%。研究结论:1.LACC1、HIF1A、SLC29A3和CDH18基因的单核苷酸多态性与麻风病的发生及临床表型相关,为该病的免疫遗传学研究提供了新的视角;2.利用麻风风险预测模型可以确定个体接触者患上麻风病的风险,有利于制定高风险人群接触者追踪和暴露后预防策略。
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