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天然免疫反应为机体抵抗外界病原微生物的入侵的第一道防线,主要依赖宿主的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别病原微生物。Toll样受体(TLRs)是一类进化保守的PRRs,在天然免疫反应的调控中起了至关重要的作用。目前在人和小鼠中已经发现的TLRs共有13种,识别不同的病原相关分子模式(pathogen-associated molecularpatterns,PAMPs)。TLRs介导的信号转导过程,主要是由五个接头蛋白的招募而启动,它们分别是:MyD88,MAL,TRIF,TRAM和SRAM,均含有TIR结构域(Toll-interleukin 1 receptor domain)。TLR3特异识别病毒的双链RNA及poly(I:C)后,招募接头蛋白TRIF并向下游传递信号,激活转录因子NF-κB和IRF3/7,诱导Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的表达。而TLR4特异识别脂多糖(LPS)后,通过两个途径向下游传递信号,位于细胞膜上的TLR4经MAL介导招募接头蛋白MyD88,激活转录因子NF-κB;位于细胞内体膜上的TLR4则经TRAM介导招募接头蛋白TRIF,同时激活转录因子NF-κB和IRF3/7,随后诱导Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的表达。本实验室前期研究发现,在体外培养的人源细胞中,E3泛素连接酶TRIM8通过泛素化TAK1正调控TNFα和IL-1β诱导的NF-κB的活化。我们在Trim8缺失型小鼠胚胎纤维细胞和免疫细胞中证实了这一结论。但深入的研究表明,Trim8还可以负调控由poly(I:C)和LPS诱导的TLR3/4信号通路的激活。Trim8缺失型小鼠胚胎纤维细胞和免疫细胞中,TLR3和TLR4介导的Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的表达较野生型小鼠显著升高。个体水平的研究发现,与野生型小鼠相比,Trim8缺失型小鼠表现出对poly(I:C)、LPS及鼠伤寒沙门氏杆菌引起的败血性休克的敏感性增强。分子水平的研究发现,TRIM8不仅能通过靶向TRAM并对其进行多聚泛素化修饰,影响TLR4对TRIF的招募;还能够抑制TRIF对TBK1的招募,进而抑制TLR3和TLR4介导的信号通路的激活。我们的研究揭示了 TRIM8在天然免疫信号通路中扮演了多重角色,并基于完全不同的机制。