肿瘤相关生物界面的微尺度构建—功能—力学耦合研究

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肿瘤相关的医学功能生物界面既包括体内肿瘤细胞或组织与肿瘤微环境的界面,也包括体外条件下肿瘤细胞与人工材料所形成的二维或三维界面。该界面的分子生物学组分以及生物力学性质在肿瘤的发生发展过程中均起到了关键作用。目前对肿瘤相关界面的研究多集中在分子生物学机制的探讨上,而对刚度、形貌等生物力学因素的研究却处于初级阶段。因此本论文结合生物力药理学以及“微尺度构建-功能-力学耦合”机制,聚焦了肿瘤相关的医学功能生物界面的力学性质,并探讨其在宫颈癌早期诊断、抗肿瘤药物药理学以及抗肿瘤药物载体设计中的应用。研究中,我们利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚丙烯酰胺水凝胶(PAAG)与聚己内酯(PCL)等高分子材料对医学功能生物界面的力学性质进行了仿生制备。借用原子力显微镜-激光共聚焦联合表征系统以及环境扫描电子显微镜,我们对肿瘤相关生物界面的力学特性及其功能进行了表征与分析。结果发现,第一,正常形貌宫颈鳞状上皮细胞的刚度(MNSCs)与它所处宫颈内上皮瘤变组织的病变程度相关,病变程度越大,MNSCs刚度值越小,因此刚度可以作为癌症早期诊断的新指标。第二,肿瘤细胞所处生物界面的刚度不仅作为单一因素促进了肿瘤细胞的增殖,而且还与抗肿瘤药物具有联合的药理学效应,界面刚度越大,其药物敏感性就越大。经验证,生物界面的刚度增加,促使肿瘤细胞的磷酸化粘着斑蛋白激酶FAK397表达增加,细胞周期加快,最终导致了刚度较大界面上化疗药物的细胞毒性增强。第三,我们发现形貌对肿瘤细胞的行为也有重要的影响。增加仿花粉微球表面网孔的尺寸,可以促进微球对宫颈癌细胞的粘附,提示我们可以通过控制抗肿瘤药物载体的表面形貌,从而实现对肿瘤细胞的形貌特异性粘附。上述肿瘤相关生物界面的力学相关参数如刚度、形貌的研究表明,不仅在肿瘤的早期诊断过程中可以利用界面的力学特性,而且在抗肿瘤药物筛选、临床化疗以及抗肿瘤药物载体设计过程中也必须充分重视肿瘤相关界面的生物力学因素发挥的关键作用。因此,对肿瘤相关生物界面生物力药理学的探索以及“微尺度构建-功能-力学耦合”机制的研究将为肿瘤的发病机制以及诊疗活动提供新的思路和方法。
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