【摘 要】
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目的探讨核受体法呢醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)是否通过m TOR/S6K信号通路调控肝癌细胞的增殖。方法1采用稳定过表达FXR的人肝癌细胞株SK-Hep-1-FXR和对照组SK-Hep-1
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目的探讨核受体法呢醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)是否通过m TOR/S6K信号通路调控肝癌细胞的增殖。方法1采用稳定过表达FXR的人肝癌细胞株SK-Hep-1-FXR和对照组SK-Hep-1-NC细胞,利用Agilant人类基因表达谱芯片检测和分析技术,比较两组细胞基因表达的差异,并对呈现差异表达的基因进行Pathway和GO富集分析。2采用肝癌细胞SK-Hep-1-FXR和Huh7-si FXR(FXR表达下调)及它们相应的对照组细胞SK-Hep-1-NC和Huh7-NC,分别加入FXR激动剂GW4064激活FXR功能后,Western Blot检测m TOR通路上重要信号蛋白m TOR和S6K的磷酸化水平,以观察其活化情况。3分别对上述两对细胞进行以下处理:DMSO、GW4064、S6K抑制剂Rapmycin或联合使用GW4064和Rapmycin后,MTT和流式细胞术观察不同处理对细胞生长曲线和细胞周期分布的影响。4采用裸鼠皮下SK-Hep-1-FXR和SK-Hep-1-NC移植瘤石蜡切片,免疫组化观察两组肿瘤组织中p-S6K的表达。结果1 Pathway分析结果显示,与增殖相关的信号通路显著富集了SK-Hep-1-FXR与SK-Hep-1-NC细胞之间的差异表达基因,其中包括m TOR信号通路。同时GO分析结果提示,m TOR信号通路的重要下游分子S6K参与了FXR调控的众多重要细胞生物过程。2 Western Blot结果表明,与对照组相比,SK-Hep-1细胞中FXR过表达后磷酸化的m TOR蛋白(p-m TOR)和磷酸化的S6K蛋白(p-S6K)表达明显降低,p<0.05。m TOR和S6K总蛋白表达无明显变化。Huh7细胞中FXR表达下调后,p-m TOR和p-S6K蛋白表达明显上调,(P<0.05)。m TOR和S6K总蛋白表达无明显变化。4 MTT和流式细胞术结果显示,SK-Hep-1细胞中FXR过表达时,与单独使用GW4064或Rapamycin处理的细胞相比较,GW4064和Rapamycin联合用药时,细胞生长抑制和细胞G1期阻滞现象更明显,p<0.05。Huh7细胞中FXR表达下调时,与单独使用Rapamycin处理细胞相比较,GW4064和Rapamycin联合处理时,细胞的生长抑制作用和周期阻滞效应减弱,p<0.05。5免疫组化结果显示,与对照组相比,裸鼠皮下SK-Hep-1-FXR移植瘤中p-S6K的表达显著减低。结论FXR可能通过抑制m TOR/S6K信号通路的活化诱导肝癌细胞的增殖抑制作用。
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