急性脑梗死与HLA-DRB1基因多态性的相关研究

来源 :大连医科大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:rian2sd
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目的:随着生活水平的提高,脑血管疾病已成为目前人类疾病的三大死亡原因之一。脑梗死在脑血管疾病中占有重要的地位,其发生与环境、遗传等多方面因素相关,目前许多证据表明遗传因素和免疫因素在脑梗死的发病中有显著作用。HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6P21.31,共有224的基因座位,占人体整个基因组1/3000,目前已发现HLA复合体等位基因总数达到1029个。HLA分子的主要功能是结合抗原提呈细胞(antigenpresenting cells,APC)加工过的内源或外源抗原肽并提呈给T细胞,参与自我识别、调节免疫反应和异体移植的排斥作用。目前HLA的应用已从器官移植的组织配型检测扩展到与疾病的关联、亲子鉴定、免疫应答、人类学、某些先天遗传病的早期诊断及未来基因治疗等领域。HLA系统与免疫调节有关,又是很好的遗传标记,所以脑梗死与HLA之间有无关联引起了一些学者的兴趣,免疫遗传基因-HLA在急性脑梗死中的作用机制,以及他们之间关系的研究辽宁地区尚无报道。本文的目的是研究HLA-DRB1的多态性,并寻找急性脑梗死的致病易感基因和保护基因,为急性脑梗死病的预防和早期诊断、早期治疗提供科学依据。方法:选取大连市友谊医院神经内科住院的大连籍患者,年龄46-88岁,全部病例诊断按照全国第四届脑血管病学术会议制定的标准确诊,共计39例。均系无血缘关系的大连汉族成人,并除外糖尿病、原发高血压和脑肿瘤患者作为病例组。随机选取大连地区无偿献血志愿者99名,身体健康,体检标准符合“全国采供血管理规范”。家族无遗传病史,年龄在18-55周岁,均无血缘关系作为对照组。留取病例组与对照组个体外周静脉血3~5ml, DNA提取试剂盒提取DNA。HLA-DRB1的分型采用PCR-SSO方法,使用美国Onelambda公司开发的SSO分型试剂盒,配合Luminex 100 IS分析系统进行全自动化结果判读和基因分析。在SSO技术基础上采用流式细胞技术,将标记有生物素的序列特异性引物,扩增HLA等基因座位,扩增产物与标记荧光的寡核苷酸探针进行杂交、冲洗后,在Luminex100流式细胞仪上进行判读结果。当扩增的DNA片段与探针结合并发出荧光为阳性,否则为阴性。对照组和病例组的HLA-DRB1的各等位基因的基因频率和基因型频率采用直接计数法。采用SPSS统计学软件,进行X2检验计算观察组与对照组之间的差异P值,以P<0.05为有统计学显著差异。当样本数小于40或一个单元格的期望值小于5,使用Fisher精确检验。计算和检验病例组和对照组暴露的优势比并进行检验。结果:1.等位基因和基因型:本研究检测了138人(病例组39人,对照组99人)的HLA-DRB1位点,病例组中检测到HLA-DRB1等位基因11个,基因型27个,其中病例组中出现频率最高的是HLA-DRB1* 04等位基因,等位基因频率由高到低分别为HLA-DRB1*04(16.67%),DRB1* 07(14.1%),DRB1* 09(14.1%),DRB1* 15(14.1%),DRB1* 12(10.26%),DRB1* 13(10.26%),DRB1* 11(6.41%),DRB1* 03(5.13%),DRB1* 14(5.13%),DRB1* 08(2.56%)和DRB1* 01(1.28%),病例组未检测到HLA-DRB1*10和DRB1*16两个等位基因;对照组中检测到HLA-DRB1等位基因13个,基因型52个,其中对照组中出现频率最高的是HLA-DRB1*15等位基因,等位基因频率由高到低分别为HLA-DRB1*15(14%),DRB1*12(13.5%),DRB1* 09(11%),DRB1* 04(10.5%),DRB1* 14(10.5%),DRB1* 07(10%),DRB1* 08(9.5%),DRB1* 11(6%),DRB1* 03(3.5%),DRB1* 01(3%),DRB1* 13(3%),DRB1* 10(2%)和DRB1* 10(2%)。2.基因频率的比较:对比病例组和对照组的HLA-DRB1基因频率,得到各位点的比较P值。HLA-DRB1*01,DRB1* 03,DRB1* 04,DRB1* 07,DRB1* 09 DRB1* 10,DRB1* 11,DRB1* 12,DRB1* 14,DRB1*15及DRB1* 16两组间均没有显著性差异,而HLA-DRB1* 08和DRB1* 13病例组和对照组间有显著性差异。3.相关检验:病例组HLA-DRB1*13基因频率(10.26%)明显高于对照组(3%),P=0.038有显著性差异。OR值等于4.11,在发病率很低时,OR近似等于RR,所以相当于RR值大于4,并OR值进行假设检验,等到卡方值为5.82,大于P=0.05时的临界值3.84,P<0.05,即HLA-DRB1*13基因与脑梗死有正相关性。病例组HLA-DRB1*08基因频率(2.56%)低于对照组(9.5%),P=0.049有显著性差异。OR值等于0.24,并OR值进行假设检验,等到卡方值为14.53,大于P=0.05时的临界值3.84, P<0.05,即HLA-DRB1*08基因与脑梗死有负相关性。结论:HLA-DRB1*13可能是大连地区汉族成人急性脑梗死的发病的一个致病易感基因与其他基因协调致病,而HLA-DRB1*08可能是急性脑梗死的发病的一个保护基因。
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