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联苯乙酸的研发始于20世纪40年代中期,现本品已在日本形成了规模生产并以凝胶剂投放市场,受到广大患者的欢迎。目前我国尚无该品上市销售或临床使用。为实现该产品的国产化,依据相关文献报导,特对本品的合成工艺进行了较深入研究。
本论文中联苯乙酸的制备主要由下面三步组成:(1)以联苯、甲醛和HC1为起始原料,经氯甲基化生成联苯氯甲烷;(2)生成的联苯氯甲烷经格氏反应生成格氏试剂;(3)格氏试剂与CO2反应,水解即得联苯乙酸。
对上述三步反应的合成条件,包括催化剂的用量、起始原料配比、反应时间、反应温度……等诸多反应影响因素通过单因素实验进行了比较研究c尤其重点考察了氯甲基化反应的工艺条件,并以正交实验为手段优化了整条合成路线。实验结果表明联苯与甲醛的投料比对联苯乙酸收率的影响最为显著,氯甲基化反应的反应温度次之。确定了该合成路线的最佳工艺条件为:物料摩尔配比(联苯:甲醛)为1:1,冰醋酸、磷酸及浓盐酸的用量分别占反应物料总质量的17.64%、27.66%及27.83%,氯甲基化反应温度为85℃,氯化氢气体用量为维持反应溶液饱和,氯甲基化反应时间为24小时,联苯氯甲烷的乙醚溶液浓度约为0.18g/ml,溴乙烷的用量为反应物料总质量的4.9%,格氏试剂与CO2反应温度为8℃。在最佳反应条件下,联苯乙酸的收率可达53.2%,熔点为158~161℃。
重点考察了四种溶剂(冰醋酸、无水乙醇、冰醋酸-水、无水乙醇-水)对联苯乙酸重结晶的影响。结果表明,冰醋酸与水按5:5(v/v)的比例作为重结晶溶剂时,精制效果最好,产品纯度可达99%以上,回收率可达86.8%以上。对精制品进行紫外吸收光谱(UV)、元素分析、红外吸收光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(MS)的结构表征,确证了本品的化学结构就是联苯乙酸。
该工艺的总收率可达45.45%,为本品实现工业化生产提供了可能。