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阿尔茨海默症（Alzheimers disease，AD）是一种不可逆的、渐进性的中枢神经系统退行性疾病。胆碱酯酶作为AD的主要治疗靶点。BuChE抑制剂则可减少或避免AChE抑制剂引起的不良反应，开发有效的、选择性的BuChE抑制剂来提高进展期AD中的乙酰胆碱水平具有潜在的优势。 课题组前期研究结果表明：新颖的三环骨架吡唑并[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂-5(6H)-酮是一种选择性hMAO-B抑制剂，其单独或联合用于治疗AD或者PD。当三环骨架的2-芳基被甲基取代时，新的三环骨架表现出对胆碱酯酶的中等抑制活性和对MAO的弱抑制活性。基于此结构，合成了24个三环吡唑并[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂-5(6H)-酮衍生物（3a-3x）：关键中间体2-吡唑啉（1）由过量的水合肼与苯乙烯酮的环化反应得到，其中苯乙烯酮由取代的水杨醛与丙酮进行Claisen-Schmidt缩合制备而得；化合物1与α-溴酰氯反应生成化合物2；化合物2进行环化反应获得目标化合物3a-3s。化合物3t-3x则是通过查阅文献合成而得。为了进一步研究C-6上的手性对ChE抑制活性的可能影响，以3-溴-5氯水杨醛为起始原料经过缩合、环化得到中间体，其与手性纯2-氯丁酸进行反应，得到化合物(6R)-3o和(6S)-3o。所有化合物结构均经过1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。 本课题组评价了目标化合物对AChE和BuChE的抑制活性。部分衍生物显示出选择性的BuChE抑制活性，其受到C6位取代基团的大小和三环骨架苯环上卤素取代基的影响。其中，具有二卤素和6-乙基取代基的化合物3f和3o显示出最强抑制活性（IC50=2.95,2.04μM，其对BuChE显示混合型非竞争性抑制）。手性异构体(6R)-3o表现出比(6S)-3o更好的BuChE抑制活性。化合物3o表现为无毒，具有良好的ADMET性质和显著的神经保护活性，可为以后新型三环骨架结构修饰提供参考方向，其研究结果对于探索新型选择性BuChE抑制剂具有一定意义。