论文部分内容阅读
艾氟康唑是加拿大制药公司Valeant研发的用于局部治疗须廯毛廯菌和红色毛廯菌所致的脚趾甲癣的外用溶液,该药是首个外用三唑类抗真菌药物。阿普斯特是Celgene生物技术公司研发的用于治疗银屑病关节炎的药物。本课题的研究工作主要包括:1.通过逆合成分析设计了一条以乙酸异丙烯酯和2,4-二氟苯胺为原料合成艾氟康唑的新路线。2.对阿普斯特的合成工艺进行了研究。在艾氟康唑合成路线的设计方面,我们做了如下工作:1.通过重氮化取代反应,脑文格反应,CBS不对称催化还原前手性酮等反应合成艾氟康唑;2.对新路线的合成工艺进行了优化,包括:1)在合成(2,4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的过程中,我们用哌啶/甲醇体系替代了吗啡啉/水体系,降低了反应温度及减少了反应时间,并在反应中加入了质量比为百分之一的对二苯酚起阻聚作用,从而解决了因产物聚合产生了大量杂质的问题。2)在用CBS催化还原前手性酮合成(2S)-3-(2,4-二氟苯基)-3-丁烯-2-醇的过程中,我们将反应物/溶剂用量由1:91.6降低到1:10,将催化剂用量由2倍量降低为0.2倍量,并探究了温度对该反应的影响。3)在合成(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇的光延反应中,生成了大量难以除去的三苯基氧膦等副产物,我们找到了一种不使用层析柱纯化的方法。在阿普斯特的合成工艺研究中,我们做了如下工作:1)尝试了以曼尼希反应和脑文格反应两条路线合成关键中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-胺。发现通过脑文格反应这一路线合成的化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-1-(((S)-1-苯基乙基)氨基)戊-3-酮,不稳定,容易分解成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和乙基2-(甲基磺酰基)乙酸乙酯,并分析了其原因。2)通过3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在强碱作用下,与二甲基砜反应生成2-乙氧基-1-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯,然后在硼酸的作用下,与氨水发生加成反应得到了 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-胺,对其进行了手性拆分,收率:35.6%,通过高效液相色谱检测,测得ee等于99.83%。