【摘 要】
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背景1-硝基芘（1-NP）是柴油车尾气中硝基多环芳烃的典型代表物,也是大气细颗粒物的关键毒性组分之一。已有研究表明,1-NP存在致癌、致突变、神经毒性和生殖发育毒性等。流行病学调查发现,近年来男性人群睾酮水平持续降低,环境不良因素暴露是男性睾酮水平降低的重要原因之一。课题组前期研究发现1-NP可引起小鼠血清睾酮水平降低及睾丸间质细胞睾酮合成障碍,但具体机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨ROS介导的A
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背景1-硝基芘（1-NP）是柴油车尾气中硝基多环芳烃的典型代表物,也是大气细颗粒物的关键毒性组分之一。已有研究表明,1-NP存在致癌、致突变、神经毒性和生殖发育毒性等。流行病学调查发现,近年来男性人群睾酮水平持续降低,环境不良因素暴露是男性睾酮水平降低的重要原因之一。课题组前期研究发现1-NP可引起小鼠血清睾酮水平降低及睾丸间质细胞睾酮合成障碍,但具体机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨ROS介导的AKAP1降解在1-NP诱导线粒体分裂增加致睾酮合成障碍中的作用。方法使用h CG刺激MLTC-1睾丸间质细胞系建立体外睾酮合成模型。检测1-NP处理后上清和胞内睾酮以观察1-NP对MLTC-1细胞睾酮合成的影响。通过电镜观察线粒体形态并结合线粒体分裂相关蛋白（DRP1、p DRP1（S637））表达水平分析,探讨1-NP对MLTC-1细胞线粒体动力学的调控作用。检测线粒体氧化磷酸化各亚基表达水平和线粒体膜电势,观察1-NP对MLTC-1细胞线粒体功能的损害作用。检测AKAP1 m RNA和蛋白水平,并观察蛋白酶体抑制剂MG132干预对1-NP引起MLTC-1细胞线粒体过度分裂致睾酮合成障碍的拮抗作用,阐明1-NP对AKAP1的调控作用以及AKAP1降解在1-NP引起MLTC-1细胞线粒体分裂致睾酮合成障碍中的作用。最后,检测ROS水平并观察抗氧化剂NAC干预对1-NP诱发MLTC-1细胞产生过量活性氧,诱导线粒体过度分裂致睾酮合成障碍的保护作用,阐明ROS介导的AKAP1降解在1-NP引发线粒体分裂增加致睾酮合成障碍中的作用。结果本课题成功构建体外h CG刺激MLTC-1细胞合成分泌睾酮模型,并发现1-NP处理可以降低MLTC-1胞内和细胞培养上清中睾酮水平。通过电镜观察分析发现1-NP处理导致MLTC-1细胞线粒体分裂增加,且线粒体分裂负调控蛋白p DRP1（S637）水平显著降低。1-NP可致MLTC-1细胞线粒体膜电位降低,氧化磷酸化各亚基表达水平下降。1-NP处理引起p DRP1（S637）上游调控蛋白--AKAP1蛋白水平显著下降,但AKAP1的m RNA水平明显增加。随后使用蛋白酶体抑制剂MG132干预可恢复1-NP处理引起的AKAP1蛋白水平和p DRP1（S637）水平下调,以及胞内和培养基上清中的睾酮水平减少。此外,结果表明1-NP可引起MLTC-1细胞产生过量ROS,利用抗氧化剂NAC干预能够缓解1-NP处理引起的AKAP1蛋白水平和p DRP1（S637）水平下调,保护1-NP所致MLTC-1细胞睾酮合成障碍。结论综上所述,本研究发现ROS介导的AKAP1降解在1-NP诱导线粒体分裂增加致睾酮合成障碍中发挥重要作用,进一步阐明了1-NP导致睾丸间质细胞睾酮合成障碍的机制,为男性睾酮水平降低的治疗提供了新的理论依据。
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